阿爾茨海默病（ Alzheimer's disease,AD）是最常見的中樞神經系統退行性疾病，其發病機制復雜且目前缺乏有效治療手段。 β- 淀粉樣蛋白（ Aβ ）沉積是 AD 的典型病理特征，而 β- 位點 APP 裂解酶 1 （ BACE1 ）作為 Aβ 生成的關鍵限速酶，一直是 AD 治療研究的重要靶點。然而，由于 BACE1 在生理功能中的重要作用，傳統抑制劑開發面臨巨大挑戰，既往臨床試驗均未取得突破性進展。

2025 年 5 月 23 日 ，重慶醫科大學附屬兒童醫院 董志芳教授 團隊在 Science Advances 發表了題為

Disruption of BAG3-mediated BACE1 stabilization alleviates neuropathology and memory deficits in a mouse model of Alzheimer's disease

研究人員 首先檢測了 3 月齡 AD 模型小鼠海馬組織及 AD 細胞系（ 20E2 、 2EB2 、 N2A APP ）中關鍵蛋白的表達譜。結果顯示， AD 模型中 BACE1 和 BAG3 水平顯著升高，同時伴隨著自噬標志物 P62 的增加和 LC3Ⅱ/Ⅰ 比值的降低，提示自噬功能受損。 BAG3 敲減 和 過表達可 相應地降低或增加 BACE1 水平。 BAG3 能 同時 抑制 BACE1 的 泛素化 - 蛋白酶體和自噬 - 溶酶體兩條降解途徑，顯著延長 BACE1 的半衰期，增強其穩定性 。

為闡明 BAG3 穩定 BACE1 的具體機制，研究人員進行了 Co-IP 實驗。結果表明，在多種 AD 細胞系中， BAG3 與 BACE1 的相互作用顯著增強。通過構建 BAG 結構域點突變體（ E455K 和 R480A ），研究團隊發現這些突變可破壞 BAG3 與 HSP70 的結合，進而減弱 BAG3-BACE1 相互作用。這些發現支持了 "HSP70-BAG3-BACE1" 三元復合物穩定 BACE1 的新機制 。

基于上述發現，研究團隊通過多肽陣列技術精準定位了 BACE1 與 BAG3 的結合位點，并據此設計合成了 Tat-BACE1 480-494 治療性多肽 藥物 。體外實驗證實，該多肽能有效降低 BACE1 水平。更重要的是，在 AD 模型小鼠中， Tat-BACE1 480-494 治療可顯著降低腦內 BACE1 和 Aβ 水平，明顯改善空間記憶障礙和海馬 CA1 區長時程增強（ LTP ），有效緩解 Aβ 病理 。 為進一步驗證這一機制，研究人員通過慢病毒在 AD 小鼠原代神經元中特異性敲減 BAG3 ，結果導致 BACE1 和 Aβ 水平下降；反之， BAG3 過表達則上調 BACE1 水平 。

綜上所述，該研究突破了“BAG3通過介導巨自噬改善AD”的傳統認知，創新性地揭示了BAG3通過形成"HSP70-BAG3-BACE1"三元復合物穩定BACE1蛋白的新機制。基于此開發的 Tat-BACE1 多肽能特異性靶向這一相互作用，在動物模型中展現出顯著的神經保護作用。這一發現不僅為 AD 發病機制提供了新見解，更為開發新型靶向治療策略開辟了道路，具有重要的臨床轉化價值。

論文的第一作者為董志芳教授課題組的夏雷博士， 董志芳教授為通訊作者 。 研究工作得到王玉田教授、宋偉宏教授、杜燁鴻副教授和重慶醫科大學附屬第一 醫 院程崇杰副教授 等 的大力支持。

原文鏈接：https://www.science.org/doi/10.1126/sciadv.adt7981

制版人： 十一

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