大家聽過“泡泡男孩”嗎？這個(gè)稱呼來自一位美國(guó)小男孩大衛(wèi)·維特。由于出生就患有極罕見的免疫系統(tǒng)病，大衛(wèi)隨時(shí)可能會(huì)因外界環(huán)境中的細(xì)菌或病毒感染而失去生命。于是從出生起他就生活在一個(gè)完全無菌的塑料“泡泡”中，即一個(gè)由特殊材料制成的密閉無菌空間里。

圖注：大衛(wèi)·維特（12歲時(shí)死于一次骨髓移植后的并發(fā)癥）

對(duì)于大衛(wèi)這樣特殊體質(zhì)的人來說，外界環(huán)境中的細(xì)菌和病毒無疑是洪水猛獸。但假如，讓一個(gè)健康的生物體從出生起就生活在這樣一個(gè)無菌環(huán)境中，會(huì)發(fā)生什么呢？別的不敢說，但派派知道一點(diǎn)：這個(gè)生命體的大腦可能會(huì)“漏”！

2014年，一項(xiàng)由瑞典、新加坡和美國(guó)學(xué)者聯(lián)合發(fā)表的研究發(fā)現(xiàn)，那些從胎兒時(shí)期就生活在無菌環(huán)境中的小鼠，它們的血腦屏障通透性會(huì)變得更高，且在出生后和成年期也是如此[1]。

具體來說，在無菌處理的母鼠懷孕到第16.5天的時(shí)候，研究人員觀察了它們體內(nèi)胎兒的大腦，結(jié)果發(fā)現(xiàn)事先給母鼠注射的用紅外標(biāo)記的抗體信號(hào)（如IgG2b）在其胎兒大腦中廣泛分布（即穿過屏障進(jìn)入了大腦實(shí)質(zhì)），而正常環(huán)境下生活的母鼠胎兒大腦中，這些抗體信號(hào)則局限在大腦血管內(nèi)。

在無菌成年小鼠的大腦中，也出現(xiàn)了大分子染料Evans Blue（紅色，用于評(píng)估血腦屏障通透性）明顯擴(kuò)散的現(xiàn)象。正常情況下，不管是IgG2b抗體，還是染料分子，通常都會(huì)因血腦屏障的功能而被限制在血管內(nèi)，這種擴(kuò)散現(xiàn)象說明無菌小鼠的血腦屏障的確是出了點(diǎn)問題。

圖注：無菌小鼠在胎兒期和成年期均表現(xiàn)出血腦屏障滲漏性

那么，血腦屏障“漏”了之后會(huì)怎么樣呢？

通常，我們的血腦屏障控制著分子和營(yíng)養(yǎng)物質(zhì)在循環(huán)系統(tǒng)和大腦實(shí)質(zhì)之間的傳遞和交換，并保證著中樞神經(jīng)系統(tǒng)的穩(wěn)態(tài)。盡管在一些時(shí)候，其通透性變高能幫藥物更容易地進(jìn)入大腦施展拳腳，但更多時(shí)候，因無法阻擋有害物入腦，可能會(huì)引發(fā)神經(jīng)yan癥、癡呆和中風(fēng)

圖注：血腦屏障圖示

所以，血腦屏障變得更通透通常不是啥好事。假如一直養(yǎng)在無菌的環(huán)境中，我們的腦子是真的可能會(huì)發(fā)生內(nèi)部滲漏！

不過，無菌小鼠這種大腦內(nèi)部“滲漏”的現(xiàn)象也非憑空產(chǎn)生，而是有其背后原因。

考慮到大腦血管密度和周細(xì)胞（一種包裹在血管周圍的細(xì)胞，與腦屏障完整性有關(guān)）覆蓋因素可能會(huì)對(duì)血腦屏障通透性產(chǎn)生影響，研究人員采用不同的方法（如對(duì)周細(xì)胞的細(xì)胞表面標(biāo)記物CD13進(jìn)行免疫熒光染色）探究了血腦屏障通透性變高的潛在原因。

結(jié)果發(fā)現(xiàn)，大腦血管密度和周細(xì)胞覆蓋在無菌小鼠與正常小鼠間并無差異。

圖注：血腦屏障通透性升高不是大腦血管密度差異造成的

于是研究者又想到：那有沒有可能，無菌小鼠血腦屏障通透性變高，就是缺少腸道微生物導(dǎo)致的呢？畢竟，我們的腸道微生物主要是從外界環(huán)境中所獲得的（如母乳喂養(yǎng)、空氣等）。

這一推測(cè)馬上得到了驗(yàn)證。當(dāng)對(duì)無菌小鼠進(jìn)行腸道微生物移植單菌定植（定植丁酸梭菌和擬桿菌）口服丁酸鈉處理后，它們的血腦屏障通透性顯著降低了，這表明腸道微生物及其代謝產(chǎn)物才是維持血腦屏障健康的關(guān)鍵。

圖注：對(duì)無菌小鼠進(jìn)行菌群“賦予”，它們的血腦屏障通透性獲得改善

進(jìn)一步研究發(fā)現(xiàn)，腸道微生物對(duì)血腦屏障的作用與大腦內(nèi)皮緊密連接蛋白的表達(dá)有關(guān)。

血腦屏障的完整性部分由大腦血管內(nèi)皮細(xì)胞間的緊密連接來維持。這些緊密連接就像“密封條”，能防止有害物質(zhì)從血液進(jìn)入大腦。主要的緊密連接蛋白有ZO-1、occludin和claudin-5等。這些蛋白的表達(dá)減少，可能使血腦屏障的通透性增加。

研究發(fā)現(xiàn)，腸道微生物缺乏時(shí)，小鼠大腦中occludin和claudin-5蛋白的表達(dá)顯著減少，導(dǎo)致緊密連接變得松散，血腦屏障通透性因此增加。而通過菌群移植等手段能增加緊密連接蛋白的表達(dá)，使血腦屏障通透性升高的現(xiàn)象獲得改善。

圖注：無菌小鼠大腦中緊密連接蛋白表達(dá)顯著減少

有意思的是，最近一篇發(fā)表在《Journal of Agricultural and Food Chemistry》上的研究中[2]，再次佐證了上面的結(jié)論：

研究中，來自柳葉蠟梅中的黃酮類化合物（CsFE）表現(xiàn)出上調(diào)緊密連接蛋白表達(dá)，降低血腦屏障通透性，進(jìn)而改善衰老小鼠認(rèn)知功能的作用。而最后發(fā)現(xiàn)，這也與其調(diào)節(jié)腸道微生物失調(diào)的作用有關(guān)！

圖注：CsFE增加緊密連接蛋白表達(dá)，保護(hù)衰老小鼠血腦屏障的完整性

具體來說，CsFE能恢復(fù)衰老小鼠腸道微生物的多樣性，增加有益菌如Akkermansia、Muribaculaceae和Ligilactobacillus的豐度，并影響腸道微生物的功能，尤其是谷氨酸代謝通路，從而對(duì)認(rèn)知相關(guān)jb產(chǎn)生積極的影響。

圖注：CsFE能增加衰老小鼠腸道中有益菌的豐度

抗衰明星Akk菌助力大腦認(rèn)知功能改善（如增強(qiáng)海馬區(qū)BDNF的表達(dá)），想必大家不陌生。如今再看，以Akk菌為代表的腸道微生物對(duì)大腦認(rèn)知的積極影響，與其守護(hù)血腦屏障這一關(guān)鍵防線也大大相關(guān)！

值得注意的是，腸道微生物嚴(yán)重失調(diào)或缺失引發(fā)的血腦屏障“滲漏”，絕非僅僅是局部的、孤立的問題，而是一個(gè)可能觸發(fā)一系列對(duì)大腦健康不利的連鎖反應(yīng)：

首先，腸道微生物失調(diào)會(huì)引發(fā)“腸漏”現(xiàn)象。正常情況下，腸道屏障能阻止有害物質(zhì)（如yan癥因子、細(xì)菌、毒素等）進(jìn)入血液循環(huán)。然而，當(dāng)菌群失調(diào)，腸道屏障完整性被破壞后，這些有害物質(zhì)就會(huì)“漏”進(jìn)血液，引起全身性yan癥和氧化應(yīng)激水平的升高

而當(dāng)這些腸道來源的yan癥因子和毒素，毫無壓力地通過已經(jīng)破損的血腦屏障滲入大腦時(shí)，就會(huì)引發(fā)神經(jīng)yan癥和毒性，并借由能雙向交流的腸-腦軸，促使腸道微生物群進(jìn)一步失調(diào)，從而形成“腸道微生物群失調(diào)-神經(jīng)yan癥-大腦衰老”的惡性循環(huán)。

圖注：腸-腦軸是由多種途徑介導(dǎo)的雙向交流系統(tǒng)[3]，一榮俱榮，一損俱損

不過，腸-腦軸的這種雙向交流機(jī)制，也為我們提供了從腸道微生物入手來改善大腦健康的途徑。

特別是腸道微生物的代謝產(chǎn)物短鏈脂肪酸類（SCFAs），在維護(hù)血腦屏障方面，除了能增強(qiáng)緊密連接蛋白的表達(dá)外，其還被證明能通過降低氧化應(yīng)激、減少yan癥反應(yīng)和調(diào)節(jié)組蛋白和非組蛋白的乙酰化等機(jī)制對(duì)血腦屏障起到保護(hù)作用[4]。

而除了短鏈脂肪酸途徑的改善，一個(gè)健康的腸道微生態(tài)系統(tǒng)還能通過調(diào)節(jié)免疫系統(tǒng)和神經(jīng)系統(tǒng)等方式在兩者間獨(dú)特的“高速公路上”為大腦“賦能”。總之，要想大腦老得慢一點(diǎn)，從調(diào)養(yǎng)腸道微生物遠(yuǎn)程著手，不失為一計(jì)妙招！

—— TIMEPIE ——

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參考文獻(xiàn)