黎立喜, 張娣, 馬飛. 原發灶不明腫瘤治療的新策略[J]. 中華腫瘤雜志, 2023, 45(1):44-49.

DOI: 10.3760/cma.j.cn112152-20220128-00068.

摘 要

原發灶不明腫瘤是經充分檢查和評估后無法明確原發灶的轉移性腫瘤。原發灶不明腫瘤因起源組織不明，以經驗性化療作為主要治療方式，中位生存時間<1年。基于基因表達譜的檢測方法較免疫組織化學提高了腫瘤起源組織檢出的靈敏度和特異度，但對治療的指導價值尚存在爭議。免疫檢查點抑制劑和泛癌種抗腫瘤藥物的獲批改善了原發灶不明腫瘤患者的預后，基于分子生物學檢測指導下的靶向治療和免疫治療是未來研究的主要方向。因原發灶不明腫瘤高度的異質性和獨特的臨床病理特征，籃式試驗更加適合應用于原發灶不明腫瘤患者的臨床試驗設計。

【關鍵詞】原發灶不明腫瘤；預后不良亞型；化療；靶向治療；免疫治療；籃式試驗

原發灶不明腫瘤(carcinoma of unknown primary, CUP)是經組織病理學確診，但通過標準評估手段和影像學檢查無法明確原發灶部位的轉移性腫瘤。CUP屬于一種高異質性的腫瘤，約占所有惡性腫瘤的3%~5%，好發于肺、淋巴結、骨骼、肝臟、縱膈、腹腔等部位。根據臨床病理特征和預后情況，CUP可分為預后良好亞型和預后不良亞型。其中，預后不良亞型尚無標準治療，以經驗性化療為主，整體預后較差，中位總生存時間(overall survival, OS)<1年。CUP診治的難點在于腫瘤原發部位不明、病理組織類型多樣和化療的療效欠佳。本文通過對預后不良亞型CUP的治療新進展進行綜述，以便為CUP的臨床診治和開展臨床研究提供參考。

一

CUP的治療現狀

(一)經驗性化療

預后良好亞型約占CUP的20%，包含以下類型：(1)腫瘤單發、較小且可切除；(2)累及頸部(非鎖骨上)淋巴結的鱗狀細胞癌；(3)累及腹股溝淋巴結的鱗狀細胞癌；(4)孤立的腋窩淋巴結轉移癌(女性)；(5)腹膜漿液性乳頭狀腺癌(女性)；(6)累及腹股溝淋巴結的鱗狀細胞癌；(7)累及縱膈或腹膜后的低分化癌；(8)低分化神經內分泌癌；(9)高分化神經內分泌癌；(10)免疫組化或血清前列腺特異性抗原表達的骨轉移癌(男性)。鑒于具有結直腸癌免疫組化(細胞角蛋白20+，尾型同源盒轉錄因子2+，細胞角蛋白7-)或分子圖譜的CUP具有良好的預后，歐洲腫瘤內科學會(European Society for Medical Oncology, ESMO)指南也將其歸類為預后良好亞型。預后良好亞型的臨床病理特征和腫瘤標志物可充分提示腫瘤的起源部位，這部分患者有治愈的機會且對化療敏感，治療方式為局部治療或以鉑類為基礎的化療方案，治療效果和預后與相應已知原發灶的轉移性腫瘤相同。

對于預后不良亞型CUP，美國國立綜合癌癥網絡(National Comprehensive Cancer Network, NCCN)和ESMO指南均推薦以鉑類、紫杉類和吉西他濱為基礎的經驗性化療或參加臨床試驗。不同化療方案的客觀緩解率(objective response rate, ORR)在10%~50%之間，中位OS為4~13個月之間。多藥聯合治療能提高ORR，但OS并無顯著延長。一項薈萃分析比較不同化療方案在CUP中的療效，結果顯示，含鉑方案、含紫杉類藥物方案或兩者聯合有OS獲益趨勢，但各種化療方案的OS差異均無統計學意義。ESMO指南建議東部腫瘤協作組(Eastern Cooperative Oncology Group, ECOG)體能狀態(performance status, PS)0~1分且乳酸脫氫酶(lactate dehydrogenase, LDH)正常的患者接受雙藥聯合化療，而ECOG PS≥2分或LDH高于正常上限的患者中位生存時間僅為4個月，需要去權衡選擇化療能否延長患者生存和改善生活質量。NCCN指南也建議PS 1~2分的有癥狀患者或PS 0分的無癥狀患者考慮化療。目前尚無化療改善原發灶不明腦轉移瘤患者生存和緩解其癥狀的證據，英國國家衛生與臨床優化研究所(National Institute for Health and Care Excellence, NICE)不建議有腦轉移的CUP患者接受化療。美國癌癥監測、流行病學和結果數據庫的分析結果顯示，CUP的發病率呈逐年下降趨勢，但是CUP患者的中位OS并沒有改善。因此，對于大多數預后不良亞型的CUP患者，尤其是伴多發轉移、腦轉移、LDH高于正常上限或ECOG PS>2分的患者，治療目標應以控制癥狀和改善生活質量為主，選擇化療需要慎重。

(二)基于預測原發灶部位的特異性治療

免疫組織化學檢測技術的發展以及基于分子生物學特征預測原發部位模型的開發提高了CUP溯源的可行性和準確性，但仍然缺乏診斷的金標準。基于1550基因微陣列的組織溯源工具，預測574例標本15個起源組織的靈敏度為87.8%，特異度為99.4%，已被美國食品和藥品管理局(Food and Drug Administration, FDA)獲批用于CUP原發部位的檢測。基于92基因的逆轉錄聚合酶鏈式反應平臺，在119例腫瘤樣本的驗證集中對32個不同來源的腫瘤進行分類的總體成功率為87%。新的檢測工具顯著提高了預測CUP原發灶的準確性，但明確腫瘤組織起源能否進一步優化治療方案和延長生存時間尚未在CUP中證實。

一項前瞻性研究基于基因表達譜預測CUP患者的起源組織，根據原發灶部位選擇特異性治療，共納入194例患者，中位OS為12.5個月，預測為化療敏感腫瘤類型的患者中位OS甚至達到13.4個月，較經驗性化療延長了患者的中位OS。但也有前瞻性臨床研究結果顯示，根據預測的原發部位選擇化療方案對比紫杉醇聯合卡鉑或吉西他濱聯合卡鉑并不能改善CUP患者的預后。加拿大單中心經驗也提示，具有明確原發灶的患者與原發灶不明患者的OS差異無統計學意義。明確原發灶部位并按特定部位標準方案治療能否為CUP患者帶來生存的獲益目前尚存在爭議。當然，結果不一致與原發灶溯源的方法的準確性、不同臨床試驗入組的人群和采取的干預方式均可能有關。現有獲批用于檢測原發灶的產品及其他檢測手段因大多數研究缺乏CUP真實原發部位的信息，導致無法判斷預測結果的準確性，而且，納入的大部分是預后不良亞組的患者，對化療敏感性較差，而這部分患者基于預測部位選擇的治療方案以化療為主，極少數選擇靶向治療和免疫治療，很難進一步改善患者的療效和預后。目前基于基因表達譜、基因突變及DNA甲基化等檢測方法的應用更側重于確立起源組織，而不是為患者制定個體化的治療策略和帶來更好的生存結局。因此，NCCN、ESMO、NICE等指南不推薦基因表達譜檢測作為CUP患者的常規檢查，尤其是對于非上皮性惡性腫瘤，如淋巴瘤、黑色素瘤、肉瘤和生殖細胞腫瘤，原發部位對全身治療決策的影響很小。

(三)免疫治療和靶向治療

隨著分子檢測技術的不斷發展，針對腫瘤生物學標志物的精準治療已成為抗腫瘤治療的主要策略。具有相同分子標志物的不同腫瘤采用相同的治療策略，即異病同治，可達到同樣的治療效果。已有多款抗腫瘤藥物獲批于泛癌種治療(表1)。

1．免疫治療：

以免疫檢查點抑制劑為代表的免疫治療開啟了腫瘤治療的新時代，改變了很多晚期腫瘤患者的治療模式。2017年程序性死亡受體1(programmed cell death-1, PD-1)抑制劑帕博利珠單抗是全球首個獲批用于不考慮組織來源的抗腫瘤藥物。帕博利珠單抗在結直腸癌和其他實體瘤中均取得良好的療效，被批準用于微衛星高度不穩定(microsatellite instability-high, MSI-H)和錯配修復缺陷(deficient mismatch repair, dMMR)實體瘤的二線治療。2020年FDA加速審批帕博利珠單抗單藥用于治療既往治療后進展且無可替代治療方案、腫瘤突變負荷≥10個突變/百萬堿基的晚期實體瘤患者。帕博利珠單抗在晚期罕見腫瘤的Ⅱ期臨床研究中觀察到良好的抗腫瘤活性，其中22例CUP患者接受至少1個療程帕博利珠單抗治療，27周的無進展生存率為33%，ORR為23%，臨床獲益率為54%。帕博利珠單抗聯合鉑類化療方案在CUP個案報道中也取得很好的療效。NivoCUP研究是一項評估納武利尤單抗治療預后不良亞型CUP療效的多中心Ⅱ期臨床試驗，結果顯示，先前接受過化療的CUP患者ORR為22.2%，中位OS達到15.9個月，研究達到了主要研究終點。在程序性死亡受體配體1(programmed cell death-ligand 1, PD-L1)高表達、腫瘤突變負荷高以及MSI-H的亞組中療效更佳。這說明CUP是免疫熱腫瘤，而且具有預測免疫療效的生物標志物，能識別出免疫治療獲益人群，進一步提高免疫治療的療效。鑒于此結果，納武利尤單抗也被日本厚生勞動省批準為治療CUP的首個免疫藥物，填補了這一領域的空白。免疫聯合化療、抗血管治療以及雙免疫聯合治療將來值得在CUP中進行探索。

2．靶向治療：

目前尚無獲批治療CUP的靶向藥，大多數開展的臨床試驗以化療聯合靶向治療為主。一項Ⅱ期臨床研究評估組蛋白去乙酰化酶抑制劑貝利司他與紫杉醇聯合卡鉑用于治療CUP的療效，結果顯示，加用貝利司他顯著提高了ORR(分別為45%和21%)，但并不能改善無進展生存時間(progression-free survival, PFS)和OS。同樣，在紫杉醇聯合卡鉑的基礎上，加用依維莫司或西妥昔單抗用于CUP的一線治療未能進一步延長OS。

但是，基于特定基因改變的泛癌種靶向藥物相繼獲批，打破了腫瘤發病部位的限制，有希望為CUP的抗腫瘤治療開啟新篇章。神經營養因子受體酪氨酸激酶(neurotrophin receptor tyrosine kinase, NTRK)抑制劑拉羅替尼于2018年獲批用于NTRK基因融合的晚期或轉移性實體瘤患者，在153例兒童和成人實體瘤患者中，ORR達到79%，其中24例完全緩解，納入的1例CUP患者也達到了客觀緩解。NTRK抑制劑恩曲替尼治療121例晚期/轉移性NTRK基因融合陽性實體瘤，ORR達61.2%，中位OS為33.8個月，基于此結果，恩曲替尼于2019年也被FDA獲批用于NTRK基因融合陽性的實體瘤。真實世界研究結果顯示，NTRK基因改變在CUP的發生率為12%，其中1例NTRK融合的腹部淋巴結轉移性腺癌患者二線治療接受恩曲替尼維持疾病穩定狀態長達9個月。這些數據證實NTRK融合是一個獨特的晚期實體瘤分子亞型，拉羅替尼和恩曲替尼對其具有高度的抗腫瘤活性，而且長期用藥安全性是可控的。

靶向BRAF信號通路的組合療法達拉菲尼+曲美替尼在黑色素瘤和膽管癌等多種實體瘤中均獲得了積極的結果。人表皮生長因子受體2(human epidermal growth factor receptor 2, HER-2)表達或突變是乳腺癌、胃癌、結直腸癌和肺癌等多種腫瘤的共同治療靶點。抗體藥物偶聯物DS-8201已獲批用于乳腺癌和胃癌，但在HER-2表達或突變的其他實體瘤中也表現出良好的療效和可控的安全性，其中在HER-2突變的非小細胞肺癌中ORR達到72.7%，中位PFS達到11.3個月。基于泛癌種生物學標志物的靶向治療較經驗性化療和基于預測原發灶部位的標準治療顯著提高了ORR和OS，但還需前瞻性的頭對頭臨床試驗去進一步驗證。

CUP是一組包含不同組織起源和多種病理類型的高度異質性腫瘤，很難在CUP中挖掘出廣泛表達的共同靶點，目前高頻且可指導用藥的靶點在CUP中尚無報道。單一的靶點或生物標志物在CUP中的比例較低，但是CUP整體具有明確可靶向治療的基因改變比例可達到30%。因此，我們需要改變臨床設計的思路，通過分子生物學檢測來尋找潛在可治療靶點，然后制定最佳個體化治療策略，而不是試圖用一種靶向藥去治療所有的CUP患者。

二

未來臨床研究設計

CUP是一種高度異質性的腫瘤，覆蓋腺癌、鱗狀細胞癌、未分化或低分化癌、神經內分泌癌、黑色素瘤、肉瘤和淋巴瘤等多種病理組織類型，潛在的原發灶部位包括肺、胰腺、肝膽、腎臟、結直腸、胃、乳腺、頭頸部等。CUP是多種腫瘤的集合體，不應被當做一種單一病種來看待，常規單臂或雙臂的臨床試驗設計無法滿足廣泛CUP適應證的研究。盡管很多臨床試驗嘗試去限定入組和排除標準，包括僅納入腺癌和低分化癌、排除良好預后亞型、進行不同病理類型分層分析或基于基因表達譜預測原發灶部位，希望通過這種方式去減少異質性對結果的干擾，但是并未能較經驗性化療進一步改善預后，而且因篩選條件嚴格導致入組困難。

2018年9月，FDA發布了指導文件草案，概述了對籃式試驗和傘式試驗的建議，并強調支持更廣泛地使用這些方案的臨床試驗。籃式臨床設計是將攜帶同一突變或生物標志物的患者視為一個整體，可同時納入多種適應證，適合用于異質性高且發病率低的CUP。籃式臨床試驗加速了罕見突變靶向藥物的開發，為泛癌種適應證獲批奠定基礎。罕見而廣譜且與病理組織類型無關的基因變異和分子生物特征適合作為籃式臨床試驗的生物標志物，而大部分預后不良亞型CUP具有這類潛在可治療的靶向突變和免疫標志物。一項針對200例CUP進行二代測序的回顧性研究顯示，196例(96%)鑒定出至少1種基因改變，包含26種可進行特異性靶向治療的基因改變。其中人表皮生長因子受體基因突變6例，HER-2基因擴增6例，BRAF突變11例，間變性淋巴瘤受體酪氨酸激酶(anaplastic lymphoma receptor tyrosine kinase, ALK)基因融合2例。另一項150例CUP患者進行二代測序結果顯示，137例(91%)至少檢測到1種基因改變，而45例(30%)具有靶向治療的基因改變。其中BRAF V600E突變6例，HER-2擴增7例，成纖維細胞生長因子受體(fibroblast growth factor receptor, FGFR)2/3融合4例。基因重排的患者中，包含ALK融合、RET融合、FGFR2融合和NTRK1融合，接受靶向治療療效最顯著。從以上多項回顧性研究結果可見，CUP患者具有很多潛在可治療的靶點，靶向治療已初顯療效，多籃式臨床試驗有希望進一步把CUP區分為不同分子亞型，從而為患者提供最佳的個體化治療。全球多中心的CUPISCO試驗基于組織的基因表達譜選擇分子導向治療方案，初步結果顯示，96例(96/303，32%)CUP患者符合接受免疫治療或靶向治療的條件。預后不良亞型CUP主要的基因變異包括HER-2(7.3%)、PIK3CA(6.3%)、神經纖維素(neurofibromin, NF)1(5.6%)、NF2(4.6%)、BRAF(4.3%)等，34例(11.6%)患者腫瘤突變負荷≥16突變/百萬堿基，3例(1%)患者MSI-H，42例(14%)患者的PD-L1表達率很高(腫瘤比例得分≥50%)，結果再次表明，CUP具有靶向治療和免疫治療的潛在生物學標志物。基于分子生物學特征為導向的治療有希望能超越以鉑類為基礎的經驗性化療，成為CUP的一線治療優選。我們期待CUPISCO試驗會有陽性結果，同時希望更多的籃式臨床試驗在CUP中開展，為患者帶來生存獲益。

三

總結

大多數惡性腫瘤患者5年生存率在過去10年有了明顯提升，但是預后不良亞型CUP的1年生存率僅有25%~55%，制約了惡性腫瘤整體診療水平的提高。目前經驗性化療仍是預后不良亞型CUP的主要治療手段，基于預測原發部位的標準治療是否有生存獲益仍具需要進一步驗證。以PD-1抑制劑帕博利珠單抗和納武利尤單抗為代表的免疫治療已在CUP中觀察到良好的抗腫瘤活性，同時越來越多的泛癌種靶向藥物獲批應用于臨床，免疫治療和靶向治療未來是CUP的主要治療方式。CUP是一組包含不同組織起源和多種病理類型的腫瘤，因其高度的異質性和多種潛在可治療的靶點，多籃式臨床試驗更加適合CUP患者的臨床試驗設計。結合分子生物學特征及預測的原發灶部位，制定最佳個體化治療策略和高效開展臨床試驗，是延長CUP患者生存的重要手段。

參考文獻略。

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責任編輯 | 殷寶俠

審核發布 | 蘇在明

終審 | 代小秋

文章來源：中華腫瘤雜志

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