6月30日，艾伯維宣布將收購體內(nèi)CAR-T的明星公司Capstan Therapeutics，包括其潛在first-in-class體內(nèi)抗CD19 CAR-T項(xiàng)目CPTX2309。CPTX2309當(dāng)前處于I期臨床，用于治療B細(xì)胞介導(dǎo)的自身免疫性疾病。

值得關(guān)注的是，公告中指出，艾伯維將以全現(xiàn)金方式支付此次交易的21億美元（約合人民幣150億元）付款，足以見其勢在必得。根據(jù)協(xié)議條款，艾伯維還將獲得Capstan專有的tLNP平臺(tái)技術(shù)。基于mRNA-tLNP技術(shù)路線，該平臺(tái)能夠遞送mRNA等有效載荷，從而在體內(nèi)工程改造特定的細(xì)胞類型。

3月17日，阿斯利康以總價(jià)10億美元（約合72.4億元）收購體內(nèi)細(xì)胞療法公司EsoBiotec，獲得其工程化納米抗體慢病毒ENaBL技術(shù)平臺(tái)及4條臨床候選管線，其中針對(duì)多發(fā)性骨髓瘤的候選管線ESO-T01（BCMA CAR-T）已進(jìn)入臨床研究階段。

從阿斯利康“4.25億美元首期付款+基于開發(fā)和監(jiān)管里程碑最高達(dá)5.75億美元的額外付款”到艾伯維“21億美元全現(xiàn)金收購”，MNC“掃貨”體內(nèi)CAR-T新銳公司逐步加碼，并呈現(xiàn)出整體收購的趨勢。畢竟，誰能夠押對(duì)體內(nèi)CAR-T的Biotech，即誰能最快引領(lǐng)CAR-T療法的“第三波浪潮”。

01.

更快、更便宜、更少副作用

體內(nèi)細(xì)胞療法（In Vivo Cell Therapy）是一種直接在患者體內(nèi)改造或重編程特定細(xì)胞的治療方法。與傳統(tǒng)細(xì)胞療法（需將細(xì)胞提取到體外進(jìn)行基因編輯或修飾后再回輸）不同，它通過遞送特定“指令”（如Capstan的mRNA-tLNP、EsoBiotec的ENaBL）至目標(biāo)細(xì)胞，使其在體內(nèi)直接獲得治療功能。

體細(xì)胞基因療法領(lǐng)域的資深人士Arie Belldegrun認(rèn)為，體內(nèi)CAR-T療法是CAR-T療法的“第三波浪潮”。顛覆性在于，通過底層技術(shù)創(chuàng)新，體內(nèi)CAR-T療法將解決“第一波浪潮”自體CAR-T和“第二波浪潮”現(xiàn)貨型同種異體CAR-T的局限性。

核心優(yōu)勢在于，體內(nèi)CAR-T將顯著簡化生產(chǎn)流程、縮短生產(chǎn)周期。這種方法無需從患者體內(nèi)提取T細(xì)胞進(jìn)行復(fù)雜的體外操作，省去了運(yùn)輸、實(shí)驗(yàn)室基因改造和擴(kuò)增等繁瑣步驟，直接在患者體內(nèi)生成和激活CAR-T細(xì)胞。這不僅大大縮短了生產(chǎn)周期，也降低了對(duì)細(xì)胞與基因治療中心的昂貴設(shè)施依賴，從而有望顯著降低生產(chǎn)成本。

同時(shí)，體內(nèi)CAR-T療法避免了治療前必需的化療預(yù)處理（清淋），可保持完整的免疫系統(tǒng)，提升應(yīng)用的安全性和可及性。傳統(tǒng)療法中，化療用于清除患者體內(nèi)未編輯的T細(xì)胞，為回輸?shù)?CAR-T 細(xì)胞騰出增殖空間，但隨之而來的是感染風(fēng)險(xiǎn)增加、治療費(fèi)用增加等問題。

以EsoBiotec為例，其產(chǎn)品屬于“現(xiàn)成”單劑量方案，患者無需進(jìn)行淋巴細(xì)胞清除，僅需一次靜脈注射，10 分鐘內(nèi)即可完成給藥，顯著簡化了治療流程，減輕了患者身體負(fù)擔(dān)，降低了時(shí)間成本。

此外，有觀點(diǎn)認(rèn)為，由于直接在患者體內(nèi)進(jìn)行基因改造，能更好地模擬體內(nèi)的生理環(huán)境，改造后的T細(xì)胞能更好地適應(yīng)并攻擊腫瘤細(xì)胞，因而體內(nèi)CAR-T療法療效有望更好，副作用更少。

基于簡化治療流程、優(yōu)化遞送制備，體內(nèi)CAR-T療法有望解決最關(guān)鍵的商業(yè)化難題——高昂的治療成本。行業(yè)預(yù)測顯示，單次治療的成本可能比目前已商業(yè)的CAR-T療法低一個(gè)數(shù)量級(jí)。

02.

兩家MNC，押注兩大技術(shù)路徑

體內(nèi)CAR-T療法的核心技術(shù)關(guān)卡，在于如何將CAR構(gòu)建體精準(zhǔn)、高效且安全地遞送至目標(biāo)T細(xì)胞。艾伯維和阿斯利康的兩起收購，恰是押注了目前兩大主流路線：慢病毒載體遞送與RNA遞送。

EsoBiotec（阿斯利康收購）的工程納米抗體慢病毒（ENaBL）平臺(tái)借助經(jīng)改造、高度靶向、具備免疫屏蔽特性的慢病毒作為載體，有效抵御免疫系統(tǒng)攻擊，確保將遺傳指令精準(zhǔn)無誤地傳遞至T細(xì)胞，從而在體內(nèi)高效地將T淋巴細(xì)胞重編程為特定功能細(xì)胞。

此外，有研究發(fā)現(xiàn)，慢病毒載體可實(shí)現(xiàn)持久的CAR表達(dá)，療效可能維持?jǐn)?shù)年。但可能存在靶向性不足的缺點(diǎn)。在最關(guān)鍵的安全性問題上，CAR-T細(xì)胞在體內(nèi)過度活化、繁殖，可能引發(fā)嚴(yán)重的副作用，包括細(xì)胞因子綜合征（CRS）。

Capstan（艾伯維收購）專有技術(shù)平臺(tái)CellSeeker? ，通過脂質(zhì)納米顆粒（tLNP）載體，將編碼CAR蛋白的RNA有效載荷（mRNA或基因編輯工具）遞送，進(jìn)而在體內(nèi)對(duì)特定細(xì)胞類型進(jìn)行重編程。

研究顯示，因mRNA不整合入基因組，僅在T細(xì)胞胞質(zhì)內(nèi)短暫指導(dǎo)CAR蛋白合成（數(shù)天至數(shù)周），所以RNA遞送的核心優(yōu)勢在于安全性高、可控性好——可規(guī)避基因組整合及永久性基因改變風(fēng)險(xiǎn)，同時(shí)停藥后CAR活性可在數(shù)天內(nèi)快速消失。

不難看出，對(duì)于體內(nèi)CAR-T療法研發(fā)而言，遞送技術(shù)呈現(xiàn)出平臺(tái)型、整體性的特點(diǎn)。EsoBiotec和Capstan在其平臺(tái)中均強(qiáng)調(diào)了“模塊化”：擁有高兼容性，可適配多種細(xì)胞類型，廣泛應(yīng)用于不同的治療領(lǐng)域，拓展多樣化的細(xì)胞療法。

正因如此，MNC對(duì)體內(nèi)CAR-T公司均為整體性收購，關(guān)鍵目標(biāo)在于獲得完整的技術(shù)平臺(tái)，以備后續(xù)拓展廣闊的臨床適應(yīng)癥。

03.

靶點(diǎn)與適應(yīng)癥之爭初現(xiàn)端倪

邁過底層技術(shù)路徑創(chuàng)新的門檻，EsoBiotec和Capstan能被收購的關(guān)鍵在于，首發(fā)管線均已進(jìn)入臨床階段，這意味著，平臺(tái)安全性和有效性得到了初步的監(jiān)管認(rèn)可。管線布局來看，體內(nèi)CAR-T療法已經(jīng)開始爭奪熱門靶點(diǎn)與大適應(yīng)癥，并持續(xù)探索在療效上的獨(dú)特性。

靶點(diǎn)方面，BCMA、CD19等成熟、熱門靶點(diǎn)仍是體內(nèi)CAR-T首要搶占靶點(diǎn)。適應(yīng)癥方面，高發(fā)疾病多發(fā)性骨髓瘤、自免疾病、實(shí)體瘤是關(guān)鍵爭奪點(diǎn)。

依托ENaBL平臺(tái)，EsoBiotec已布局四條臨床候選管線，涉及血液瘤、實(shí)體瘤及自免疾病。其中針對(duì)多發(fā)性骨髓瘤的首發(fā)候選管線ESO-T01（BCMA CAR-T）已進(jìn)入臨床研究階段，成為首個(gè)進(jìn)入人體臨床試驗(yàn)并給藥的體內(nèi)BCMA CAR-T候選藥物。

EsoBiotec候選管線

2025年1月8日，EsoBiotec宣布在中國啟動(dòng)的以ESO-T01為基礎(chǔ)的多發(fā)性骨髓瘤的臨床試驗(yàn)。初步臨床觀察表明，在每位患者的初始劑量0.25E+09轉(zhuǎn)導(dǎo)單位下，安全性良好且療效令人鼓舞，藥代動(dòng)力學(xué)特征與自體細(xì)胞外CAR-T療法相當(dāng)。第一位患者在未進(jìn)行淋巴清除的情況下接受了ESO-T01的起始劑量。在第28天，骨髓中的微小殘留病灶未被檢測到，腫瘤細(xì)胞分泌的游離輕鏈水平已恢復(fù)正常。在治療過程中未報(bào)告重大不良事件。

機(jī)制探索方面，EsoBiotec提出，ESO-T01 作為一種第三代復(fù)制缺陷型自失活慢病毒載體，結(jié)合了普瑞金生物（Pregene Biopharma）開發(fā)的BCMA CAR-T 轉(zhuǎn)基因與強(qiáng)大的工業(yè)制造工藝，具備“免疫屏蔽”特性，對(duì)吞噬作用有抗性。因此在體內(nèi)能將T淋巴細(xì)胞特異性地重新編程為高效的 BCMA CAR-T細(xì)胞，精準(zhǔn)識(shí)別并緊密結(jié)合表達(dá)BCMA的腫瘤細(xì)胞，激活免疫反應(yīng)以殺傷腫瘤。

Capstan候選管線

Capstan管線布局則更側(cè)重自免疾病，儲(chǔ)備腫瘤學(xué)等管線。首發(fā)管線CPTX2309靶向LNP遞送編碼抗CD19 CAR的mRNA到CD8 T細(xì)胞中，目前處于I期臨床階段，目標(biāo)是B細(xì)胞介導(dǎo)的自身免疫疾病，如系統(tǒng)性紅斑狼瘡、多發(fā)性硬化和類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎。

機(jī)制探索方面，6月19日，Capstan聯(lián)合賓夕法尼亞大學(xué)Perelman醫(yī)學(xué)院的研究團(tuán)隊(duì)在Science雜志發(fā)表突破成果。來自嚙齒動(dòng)物和非人靈長類動(dòng)物（NHP）模型的數(shù)據(jù)顯示，該體內(nèi)CAR-T技術(shù)展現(xiàn)出了優(yōu)異的抗腫瘤療效；此外，在自身免疫模型中，觀察到B細(xì)胞的深度清除，并導(dǎo)致了“免疫重置”。

具體來看，體內(nèi)工程化的抗CD19 CAR-T細(xì)胞運(yùn)輸?shù)窖汉徒M織，并迅速消除在其細(xì)胞表面表達(dá)CD19的自身反應(yīng)性B細(xì)胞和正常B細(xì)胞。血液和組織中 B 細(xì)胞的這種深度消除會(huì)誘導(dǎo)“免疫重置”：由于CPTX2309遞送mRNA有效載荷，因此體內(nèi)工程改造的CAR-T細(xì)胞本質(zhì)上是瞬時(shí)的，將CAR-T細(xì)胞的存在限制在幾天內(nèi)。因而一旦 CAR-T細(xì)胞清除，血液和組織開始重新填充新生、健康的B細(xì)胞，從而在幾天到幾周內(nèi)發(fā)生“免疫重置”。

04.

即將成為MNC的CGT標(biāo)配？

當(dāng)前看來，作為CGT和腫瘤領(lǐng)域的老對(duì)手，阿斯利康與艾伯維的體內(nèi)CAR-T之爭已成定局。

不過，棋盤上還有更多執(zhí)棋手——2023年，賽諾菲曾表示有3個(gè)體內(nèi)CAR-T項(xiàng)目處于臨床前開發(fā)階段；2024年1月，艾伯維宣布與Umoja就開發(fā)體內(nèi)（原位）CAR-T療法達(dá)成潛在總額14.4億美元的合作；同年2月，安斯泰來宣布與Kelonia達(dá)成合作以開發(fā)體內(nèi)CAR-T，潛在交易總額超8.75億美元；11月，諾華官宣合作Vyriad，開發(fā)體內(nèi)CAR-T療法。

體內(nèi)CAR-T之爭的節(jié)點(diǎn)，正是傳統(tǒng)CAR-T療法數(shù)據(jù)與療效得到認(rèn)可，但大規(guī)模商業(yè)化難以破局、廣泛應(yīng)用仍有阻礙之時(shí)。

因此，這場較量的終極目標(biāo)是繞開傳統(tǒng)CAR-T療法的制造瓶頸，實(shí)現(xiàn)更高效、更具成本效益、更多落地場景的細(xì)胞療法。

但不能忽視的是，雖然已有管線陸續(xù)進(jìn)入臨床，但體內(nèi)CAR-T技術(shù)的成熟尚需時(shí)日。CGT最為關(guān)鍵的安全性、有效性以及背后的生產(chǎn)穩(wěn)定性、一致性等量產(chǎn)、應(yīng)用壁壘，仍需要足夠的人體臨床試驗(yàn)數(shù)據(jù)。

* 參考資料：

動(dòng)脈橙果局《在體內(nèi)制造CAR-T細(xì)胞，多家BioTech正在重新定義癌癥免疫治療的未來》

氨基觀察《體內(nèi)CAR-T“狂飆”》

華福證券《體內(nèi)CAR-T——全球競賽已打響，關(guān)注云頂新耀和石藥集團(tuán)》

動(dòng)脈新醫(yī)藥《72.4億！這家在中國開展臨床的體內(nèi)CAR-T新銳被阿斯利康收購》

*封面來源：神筆PRO

專題推薦

聲明：動(dòng)脈新醫(yī)藥所刊載內(nèi)容之知識(shí)產(chǎn)權(quán)為動(dòng)脈新醫(yī)藥及相關(guān)權(quán)利人專屬所有或持有。未經(jīng)許可，禁止進(jìn)行轉(zhuǎn)載、摘編、復(fù)制及建立鏡像等任何使用。文中如果涉及企業(yè)信息和數(shù)據(jù)，均由受訪者向分析師提供并確認(rèn)。