▎藥明康德

編者按：寡核苷酸療法是一類近年來發展迅速的治療模式。這類基于短核苷酸序列的新興療法能在RNA水平上調控基因轉錄與翻譯，針對特定的致病突變實現靶向治療。如今，已有超過20款寡核苷酸藥物獲得FDA批準，其中10款療法在近5年獲批，為多種罕見遺傳病與常見疾病帶來新的治療選擇。為滿足行業持續增長的研發需求，藥明康德旗下WuXi TIDES寡核苷酸平臺為寡核苷酸原料藥和制劑提供從藥物發現到商業化生產的一體化CRDMO服務，更好地賦能全球合作伙伴，加速創新轉化，造福全球病患。如今，科學界正在持續挖掘寡核苷酸療法靶向“不可成藥”的治療潛力，拓展應用范圍、提升遞送效率。本文將分享2025年上半年，寡核苷酸療法的多項代表性前沿進展。

ASO前沿：從罕見病到腫瘤免疫

已獲批的寡核苷酸療法主要包括反義寡核苷酸（ASO）與小干擾RNA（siRNA）療法，它們通過不同機制實現目標mRNA的降解。其中，ASO藥物通過核苷酸的設計與目標RNA結合，抑制基因表達，從而達到治療目標。

ASO療法廣泛進入公眾視線是在2018年，當年公布的“醫藥界諾貝爾獎”蓋倫獎以及生命科學突破獎，均授予了首款治療脊髓性肌萎縮癥（SMA）的ASO療法研發者。SMA是一類罕見的常染色體隱性遺傳病，由于運動神經元退化，患者往往在兒童時期就喪失行走與獨自坐立的能力，部分患兒兩歲之前就會去世。作為首款治療SMA的ASO療法，諾西那生鈉（nusinersen）有效恢復了SMN2蛋白的正常剪接程序，改善患兒的運動功能并提高了生存率。

在出生后接受nusinersen治療能夠改善SMA癥狀，但一部分患兒仍可能面臨嚴重的缺陷。如何在產前干預、修復神經元缺陷，成為研究者的下一個目標。最近，一項發表于

Science Translational Medicine

的研究就提出了通過羊膜腔內注射遞送ASO療法的新策略。研究團隊向SMA小鼠模型的羊膜腔內注射ASO，可以使ASO安全地分布至胎兒中樞神經系統中，增加SMN蛋白的表達。相比于出生后的ASO治療，產前治療進一步提升了運動神經元數量、改善了運動軸突發育，提高了小鼠存活率。此外研究還證實了，羊膜腔內注射或顱內注射可以將ASO安全遞送至羊胎，驗證了在大型動物模型中的產前治療潛力。

除了SMA，針對另一類罕見病——杜氏肌營養不良癥（DMD）的ASO療法設計同樣迎來了新的進展。DMD是一種致命的罕見肌肉萎縮疾病，編碼抗肌萎縮蛋白（dystrophin）的基因變異導致肌肉逐漸萎縮，患者的預期壽命很少超過40歲。自2016年以來，已經有8款DMD療法獲得FDA批準，其中4種屬于寡核苷酸療法。

近期，一項發表于

Nature

的研究則是針對另一種蛋白utrophin（UTRN）設計了DMD新療法。DMD基因突變產生提前終止密碼子（PTC）時，會觸發部分DMD患者體內的UTRN蛋白表達上調，而這個變化可能緩解疾病癥狀。基于這一機制，研究團隊使用剪接轉換ASO藥物人為引入PTC，實現UTRN的上調，展示了通過ASO藥物誘導遺傳補償在DMD治療中的應用潛力。此外，另一篇

Nature

論文建立了用于ASO臨床前評估的全新類器官模型，并利用該模型為數名DMD患者設計了特異性ASO療法，為個體化ASO療法的快速設計開創了新的路徑。

由亨廷頓蛋白（HTT）基因中CAG等位基因擴增引起的亨廷頓病，是另一類有望借助ASO療法得到治療的罕見遺傳病。目前，亨廷頓病尚無可改變病情的療法獲批。而一款旨在降低突變HTT表達的等位基因選擇性ASO療法正處于臨床試驗階段，并在去年報告了積極的早期臨床結果。近期，Science Translational Medicine發表了一項靶向MSH3蛋白的研究，揭示了一種治療亨廷頓病的潛在ASO療法。

MSH3作為一種DNA錯配修復蛋白，通過驅動CAG的重復擴增促進亨廷頓病發展。這項研究開發的ASO療法靶向MSH3蛋白，在包含亨廷頓病CAG重復擴增的神經元中，有效降低了MSH3水平、減緩了CAG重復擴增，并且安全性良好。該研究的小鼠實驗同樣驗證了這款療法治療亨廷頓病的潛力。

另一項值得關注的ASO前沿進展來自腫瘤免疫領域。人類黏膜相關淋巴組織蛋白1（MALT1）是一種活性蛋白酶。由于在癌細胞增殖中起到關鍵作用，MALT1已經成為癌癥治療的潛力靶點，但它在免疫逃逸中的作用尚不清楚。近期，一篇

Nature Cancer

論文揭示了MALT1促進免疫逃逸的雙重機制——一方面利用其副半胱天冬酶結構域上調PD-L1表達水平；另一方面通過死亡結構域，促進免疫抑制性腫瘤微環境的形成。基于這樣的機制，研究團隊設計出一款“一箭雙雕”的ASO療法，得以同時靶向這兩個結構域、克服腫瘤對免疫療法的耐藥性。這項靶向MALT1的ASO療法也為提升腫瘤免疫療效提供了潛在策略。

RNAi新進展突破靶向障礙

RNA干擾（RNAi）技術是寡核苷酸療法的另一個重要方向。RNAi的基本原理是通過靶向性導入雙鏈RNA，使得特定的致病基因沉默，從而靶向治療疾病。在概念誕生之后，經過20年的漫長探索，一度陷入沉寂的RNAi技術終于在2018年迎來了首款獲批療法。其中，作為RNAi療法的主流，小干擾RNA（siRNA）通常是由20多個核苷酸組成的雙鏈RNA，通過序列互補精準靶向、降解目標mRNA。目前已有7款siRNA療法獲FDA批準上市，用于治療多種罕見遺傳病、代謝性疾病、心血管疾病與血液疾病。近期，多項前沿研究進一步拓展了siRNA等RNAi療法治療更多疾病的可能性。

在癌癥治療領域，RNAi療法蘊育著治療潛力，但也面臨著缺乏癌癥特異性組織靶向性、寡核苷酸核酸酶快速降解以及循環清除等挑戰。因此，RNAi在癌癥臨床治療中的前景，很大程度上取決于能否充分遞送至腫瘤并靶向結合。

KRAS突變在近25%的人類癌癥中存在，是一類重要的致癌突變。其中，KRASG12V是癌癥中第二常見的KRAS突變。一項不久前發表于

Cancer Cell

的研究介紹了一種靶向EGFR的高特異性RNAi分子：EFTX-G12V。這款“first-in-class”分子能夠特異性沉默KRAS G12V ，在臨床前試驗中展現出高度治療活性，有望為KRAS靶向治療帶來安全、高效的新療法。

對于膠質母細胞瘤，RNAi療法的臨床轉化同樣面臨著腫瘤靶向性不足，以及如何從溶酶體中逃逸以避免降解的挑戰。膠質母細胞瘤的治療需要穿越血腦屏障，為此一項

Science Advances

研究利用鐵蛋白的腫瘤靶向性和穿越血腦屏障的能力，設計了一種siRNA的納米載體。這種載體可以促進裝載的siRNA從溶酶體逃逸，抑制了與膠質母細胞瘤進展相關的基因表達，能夠穿越血腦屏障、靶向腦腫瘤，有望為多種腫瘤帶來有效的RNAi療法。

而在罕見遺傳病領域，一項近期研究為法布里病患者帶來了治愈曙光。法布里病是一種罕見的X連鎖遺傳性疾病，由于特定酶的缺乏導致Gb3等鞘糖脂在患者組織中異常積累，進而損傷器官系統。采用CRISPR/Cas9抑制Gb3合成酶基因的策略，在安全性以及設計復雜性方面仍有局限性。近期，一項發表于

Molecular Therapy Nucleic Acids

的研究帶來了一項靶向Gb3合成酶來治療法布里病的潛在方案。研究者設計了一款多組氨酸（pHis）脂質納米顆粒（HLNP），遞送靶向Gb3合成酶的siRNA。在人類患者來源的細胞模型中，siRNA/HLNP療法成功遞送了治療性siRNA、減弱了法布里病的表型，為這類遺傳疾病的治療帶來新的潛在選擇。

寡核苷酸偶聯：精準遞送策略

正如上述多個案例所展示的那樣，對于寡核苷酸療法，遞送技術是藥物發揮療效的重要一環。寡核苷酸分子本身無法靶向目標組織，并且細胞穿透性有限，對此一個策略是通過與遞送系統的偶聯提高在目標組織中的濃度與療效。

其中，具有肝臟靶向性的GalNAc偶聯技術，成為肝臟靶向寡核苷酸藥物的主流遞送策略。目前FDA批準的7款siRNA療法中，有6款應用了GalNAc偶聯技術；此外，GalNAc同樣適用于ASO藥物的遞送。

近期的一項

Molecular Therapy Nucleic Acids

研究，揭示了GalNAc偶聯在代謝障礙相關脂肪性肝炎（MASH）中的治療前景。CIDEB是近年來發現的重要“護肝”靶點，它的罕見功能缺失突變可能降低MASH等肝臟疾病的風險。這項研究開發了一種新型GalNAc偶聯CIDEB siRNA（GalNAc-siCIDEB），用于肝臟遞送并沉默肝臟中的CIDEB，從而模擬CIDEB突變的保護性作用。在小鼠模型中，GalNAc-siCIDEB安全性良好，展現出強效、持續的CIDEB沉默效果，有效減少了MASH小鼠的肝臟脂肪變性，有望成為治療MASH的潛在候選藥物。

要將寡核苷酸藥物精準遞送至肝臟之外的其他組織，則需要脂質納米顆粒（LNP）、外泌體等更多遞送平臺。嗎啉代反義寡核苷酸（PMO）與細胞穿透肽的偶聯，就是一類前景誘人，但工藝復雜、生產難度高的新興遞送策略。

PMO是一類基于RNA天然框架設計的合成分子，其特殊結構能夠與特定的mRNA前體序列結合，在生物體內不易被降解。不過，PMO療法也存在組織滲透能力不強、被細胞攝取后容易在溶酶體中降解的局限性。而將寡核苷酸與細胞穿透肽偶聯形成的多肽-PMO偶聯物（PPMO），在提高組織特異性遞送的同時降低使用劑量、擴展了應用范圍，成為新一代PMO療法。

今年，另一項

Molecular Therapy Nucleic Acids

研究就揭示了PPMO在罕見病龐貝病中的治療潛力。晚發型龐貝病通常由單一突變引起的，該突變會破壞酸性α-葡萄糖苷酶 (GAA) 的剪接，導致溶酶體糖原在肌肉細胞中積聚，最終患者出現進行性肌無力。這項研究設計了一款新型PPMO，用于靶向GAA中的致病突變，并糾正肌肉組織中的致病剪接。在晚發型龐貝病小鼠模型中，這款PPMO療法成功靶向并糾正了骨骼肌中的致病剪接，展現出治療前景。

一體化CRDMO加速寡核苷酸療法研發

如今，各類寡核苷酸療法百花齊放，在多種罕見病、癌癥與代謝性疾病等領域呈現出愈加廣闊的應用前景。由于復雜性遠超傳統小分子，這些快速涌現的新興療法也對賦能平臺的能力提出了更高的要求。

藥明康德在化學業務上的豐富經驗為開發這類新一代療法打下堅實的基礎。WuXi TIDES全面的平臺能力可支持寡核苷酸與多肽、脂質、小分子、毒素/藥物等組件的偶聯，為復雜的寡核苷酸偶聯藥物提供一體化解決方案。以2024年藥明康德投資者開放日上展示的賦能案例為例：針對將多肽與PMO偶聯，生產技術極為復雜的PPMO療法，WuXi TIDES團隊寡核苷酸、多肽、制劑、分析等6個團隊平行推進、無縫銜接，僅用11個月將其推進至IND申報階段。

此外，在GalNAc偶聯技術中，WuXi TIDES團隊已經生產過涵蓋不同類型、總數超過100款的GalNAc化合物。而對于探索肝外遞送的重要手段LNP，WuXi TIDES的一體化LNP平臺提供涵蓋脂質發現、制劑和工藝開發、分析開發以及不同規模的生產，可提供具有特定功能脂質（如可電離脂質和聚乙二醇化脂質）以及新型脂質的設計、合成和生產服務。目前，WuXi TIDES已幫助合作伙伴推進數十項使用LNP作為遞送手段的研發項目。

今天，隨著寡核苷酸療法的加速問世，以及更多潛在藥物設計和遞送系統通過學術期刊與我們見面，這類療法正為多種疾病的患者開啟變革性的治療道路。藥明康德也將繼續攜手全球合作伙伴，助力寡核苷酸等新分子療法的研發，期待這些創新療法的轉化將造福全球更廣泛的患者。

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