2025年5月27日，GlycoEra公司宣布完成1.3億美元的B輪融資，至此公司累計(jì)融資1.79億美元。此次融資將用于推進(jìn)細(xì)胞外蛋白降解劑的管線研發(fā)。

這一動(dòng)態(tài)背后折射出自身免疫疾病治療領(lǐng)域在實(shí)際應(yīng)用中的三大局限：療效深度不足、免疫抑制風(fēng)險(xiǎn)較大、起效速度緩慢。

首先是療效深度不足，傳統(tǒng)藥物僅能實(shí)現(xiàn)對(duì)目標(biāo)蛋白的功能阻斷，無(wú)法徹底清除致病蛋白。這會(huì)導(dǎo)致疾病難以根治；其次是免疫抑制風(fēng)險(xiǎn)較高，廣泛抑制免疫系統(tǒng)的作用機(jī)制使患者感染風(fēng)險(xiǎn)顯著上升；最后是起效速度緩慢，患者需要長(zhǎng)期用藥才能維持治療效果。

針對(duì)這些關(guān)鍵困境，GlycoEra憑借雙功能降解劑技術(shù)，可精準(zhǔn)鎖定并徹底清除血液中的致病蛋白（如自身抗體）。

01

雙功能糖工程降解劑：分子級(jí)“智能回收系統(tǒng)”

以類(lèi)風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎、紅斑狼瘡為代表的自身免疫疾病，其核心發(fā)病機(jī)制是異常抗體等蛋白質(zhì)對(duì)自身組織發(fā)起攻擊。傳統(tǒng)的單抗藥物（如抗TNFα制劑）在治療中雖能夠與目標(biāo)蛋白結(jié)合，但這種作用更像是給致病蛋白貼上“封條”，只能暫時(shí)阻斷其功能，而無(wú)法實(shí)現(xiàn)對(duì)致病蛋白的清除。

據(jù)GlycoEra官網(wǎng)，傳統(tǒng)療法僅能使30%～50%的患者達(dá)到臨床緩解，且有40%的患者因耐藥或副作用不得不停藥，同時(shí)系統(tǒng)性免疫抑制還會(huì)使患者的感染率升高2-3倍。

GlycoEra的核心產(chǎn)品是雙功能糖工程降解劑（Bifunctional Glyco Degrader），這款降解劑主要由三個(gè)組件構(gòu)成，分別是靶蛋白結(jié)合域（Target Protein-Binding Domain）、糖鏈信號(hào)域（Glycan-Sensing Domain）、連接橋（Linker）。

靶蛋白結(jié)合域如同“智能夾鉗”，能夠特異性地捕獲致病蛋白；糖鏈信號(hào)域就像“郵政編碼”，可以展示特定的聚糖，用于結(jié)合內(nèi)吞受體（ASGPR）；而連接橋則類(lèi)似“可調(diào)式關(guān)節(jié)臂”，能夠優(yōu)化空間構(gòu)象，保證雙功能協(xié)同運(yùn)作。

雙功能糖工程降解劑的“工作流程”主要分為四步：首先是精準(zhǔn)錨定，降解劑通過(guò)抗體樣結(jié)構(gòu)域（Fab/scFv）鎖定血液中的致病蛋白。

接著進(jìn)行受體招募，其修飾的特定糖鏈（如半乳糖-N-乙酰半乳糖胺）會(huì)被肝細(xì)胞表面的ASGPR高親和力識(shí)別。

隨后進(jìn)入溶酶體清除階段，復(fù)合物被內(nèi)吞后轉(zhuǎn)運(yùn)至溶酶體，靶蛋白會(huì)被酶解為氨基酸。

最后是受體再生，ASGPR重返細(xì)胞膜，單分子受體可循環(huán)降解200+次。

以針對(duì)類(lèi)風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎的IgG自身抗體清除為例，傳統(tǒng)單抗只能阻斷IgG與Fc受體結(jié)合，但游離抗體仍會(huì)在血液中累積。而GlycoEra降解劑能將IgG抗體“押送”至肝細(xì)胞溶酶體，30分鐘內(nèi)清除率超過(guò)95%。

02

CustomGlycan平臺(tái)：四步克服糖基化異質(zhì)性難題

GlycoEra專(zhuān)有的CustomGlycan平臺(tái)通過(guò)合成生物學(xué)實(shí)現(xiàn)“糖鏈編程”，成功解決了糖蛋白藥物開(kāi)發(fā)中存在的歷史性難題——糖基化異質(zhì)性。這一突破得益于以下四個(gè)方面的優(yōu)化。

■ 細(xì)胞工廠工程化

CustomGlycan通過(guò)敲除野生型糖基轉(zhuǎn)移酶基因，消除隨機(jī)糖修飾，可以同時(shí)導(dǎo)入定制糖基化工具箱。以宿主細(xì)胞CHO-K1為例，插入β-1,4-半乳糖基轉(zhuǎn)移酶基因，并插入α-2,6-唾液酸轉(zhuǎn)移酶抑制基因，從而表達(dá)均一化半乳糖化N-糖鏈，產(chǎn)出降解劑的糖鏈均一性可達(dá)99.7%。

工作邏輯示意圖

■ 一步法重組生產(chǎn)

傳統(tǒng)抗體生產(chǎn)需經(jīng)過(guò)6步純化來(lái)去除錯(cuò)誤糖型，而GlycoEra利用工程細(xì)胞，在發(fā)酵罐中直接表達(dá)完整降解劑，收獲后僅需親和層析單步純化，不僅使生產(chǎn)成本降低了60%，批次間差異也小于5%。

■ 模塊化分子設(shè)計(jì)

平臺(tái)支持“即插即用”式開(kāi)發(fā)，結(jié)構(gòu)為[靶蛋白結(jié)合域]-[連接子]-[糖信號(hào)域]。其中，結(jié)合域可選納米抗體/Fab/scFv；糖信號(hào)域可選ASGPR配體/甘露糖受體配體；連接子長(zhǎng)度可調(diào)，以優(yōu)化空間位阻。

在應(yīng)用場(chǎng)景上，針對(duì)自免疾病，可選用高親和力Fab結(jié)合自身抗體；針對(duì)阿爾茨海默病，可改用納米抗體靶向Aβ寡聚體；針對(duì)腫瘤，可設(shè)計(jì)雙靶向降解劑同時(shí)清除PD-L1和CTLA-4。

■ 內(nèi)吞動(dòng)力學(xué)優(yōu)化

平臺(tái)特有的糖鏈-受體親和力預(yù)測(cè)模型解決了“內(nèi)吞效率瓶頸”。CustomGlycan利用量子力學(xué)計(jì)算模擬糖-受體結(jié)合能，篩選最優(yōu)糖鏈結(jié)構(gòu)（如三觸角N-糖vs二觸角N-糖），使降解劑-ASGPR復(fù)合物解離常數(shù)（Kd）達(dá)到10nM級(jí)。

02

首發(fā)管線聚焦自免疾病，擴(kuò)展性平臺(tái)將逐步拓展疾病領(lǐng)域

GlycoEra的管線開(kāi)發(fā)遵循嚴(yán)格的三重篩選邏輯：首先，靶蛋白必須是疾病的核心驅(qū)動(dòng)因子，如自身免疫疾病中的自身抗體。其次，需針對(duì)現(xiàn)有療法存在清除率低或安全性缺陷的臨床痛點(diǎn)。最后，靶標(biāo)需為循環(huán)蛋白或膜蛋白，以適配其細(xì)胞外蛋白降解技術(shù)平臺(tái)。

遵循這樣的篩選規(guī)則，GlycoEra目前已開(kāi)發(fā)了以GDE-101、GDE-201為核心的多條自免疾病管線：

■ GDE-101：類(lèi)風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎（RA）

GDE-101靶向IgG自身抗體，目前處于臨床前階段。其核心優(yōu)勢(shì)是能在30分鐘內(nèi)清除超過(guò)95%的致病抗體（據(jù)GlycoEra披露數(shù)據(jù)），相較于傳統(tǒng)抗CD20單抗僅能阻斷抗體功能卻無(wú)法清除的局限，展現(xiàn)出根本性突破。

2025年第一季度，該項(xiàng)目已完成靈長(zhǎng)類(lèi)GLP毒理試驗(yàn)，數(shù)據(jù)顯示，在食蟹猴模型中單次給藥后，血清IgG水平下降98%，（傳統(tǒng)抗CD20單抗平均能使IgG水平下降45%）、關(guān)節(jié)炎癥評(píng)分改善90%（傳統(tǒng)療法平均改善50%）。

■ GDE-201：重度哮喘

GDE-201靶向IgE，用于治療重度哮喘，目前處于先導(dǎo)優(yōu)化階段。作為首個(gè)可清除IgE的降解劑，其突破性在于能特異性降解游離IgE，而不直接清除表達(dá)膜結(jié)合IgE的B細(xì)胞，從而避免對(duì)正常免疫功能的干擾。2024年第四季度的小鼠模型數(shù)據(jù)顯示，該藥物可使肺功能改善80%，為重度哮喘患者提供了全新的治療思路。

GlycoEra管道布局情況（來(lái)源：公司官網(wǎng)）

值得一提的是，GlycoEra專(zhuān)有技術(shù)平臺(tái)CustomGlycan具備廣泛的擴(kuò)展性，能夠針對(duì)任意循環(huán)蛋白設(shè)計(jì)降解劑。這意味著，其應(yīng)用場(chǎng)景不僅局限于自身免疫疾病領(lǐng)域，在腫瘤驅(qū)動(dòng)因子清除、神經(jīng)退行性疾病毒性蛋白去除等更廣闊的醫(yī)學(xué)領(lǐng)域。

03

超20年經(jīng)驗(yàn)的制藥老將團(tuán)隊(duì)，融資1.79億美元

成立僅5年的GlycoEra，在資本層面展現(xiàn)出了強(qiáng)大的吸引力。公司經(jīng)歷三輪融資，累計(jì)融資已達(dá)1.793億美元。其融資節(jié)奏與公司關(guān)鍵里程碑緊密綁定，每一輪融資都精準(zhǔn)助力技術(shù)研發(fā)和管線推進(jìn)。

GlycoEra之所以能獲得高估值，源于其平臺(tái)強(qiáng)大的可擴(kuò)展性——單次技術(shù)驗(yàn)證成果能夠衍生出多條研發(fā)管線，這一特性顯著降低了研發(fā)的邊際成本，讓資本看到了其技術(shù)背后巨大的商業(yè)價(jià)值和發(fā)展?jié)摿Α?/p>

GlycoEra歷史融資情況（來(lái)源：Crunchbase）

GlycoEra的競(jìng)爭(zhēng)力不僅體現(xiàn)在技術(shù)創(chuàng)新上，更凝結(jié)于一支行業(yè)經(jīng)驗(yàn)平均超過(guò)20年的制藥老將團(tuán)隊(duì)。

CEO GaneshKaundinya博士曾擔(dān)任Momenta Pharmaceuticals的前CSO，主導(dǎo)了首個(gè)生物類(lèi)似藥的FDA批準(zhǔn)，擁有麻省理工學(xué)院化工博士背景。CBO Greg Fralish是藍(lán)鳥(niǎo)生物前腫瘤業(yè)務(wù)開(kāi)發(fā)副總裁，主導(dǎo)過(guò)超10億美元的合作項(xiàng)目，擁有佐治亞大學(xué)生物化學(xué)博士學(xué)位，在業(yè)務(wù)開(kāi)發(fā)和項(xiàng)目合作方面具有豐富經(jīng)驗(yàn)。

CSO Tanmoy Ganguly博士曾擔(dān)任BD Biosciences研究負(fù)責(zé)人，擁有25年免疫療法研發(fā)經(jīng)驗(yàn)，主導(dǎo)了降解劑技術(shù)從概念到動(dòng)物驗(yàn)證的全過(guò)程。此外，公司的科學(xué)顧問(wèn)委員會(huì)陣容同樣強(qiáng)大，團(tuán)隊(duì)包括諾獎(jiǎng)得主領(lǐng)銜的糖生物學(xué)專(zhuān)家，為平臺(tái)的底層創(chuàng)新提供了堅(jiān)實(shí)的學(xué)術(shù)和技術(shù)支持。

04

從阻斷到根除，平臺(tái)技術(shù)多領(lǐng)域延伸

GlycoEra未來(lái)還需跨越雙重關(guān)鍵挑戰(zhàn)：首先是臨床轉(zhuǎn)化風(fēng)險(xiǎn)，雖然在動(dòng)物模型中該技術(shù)實(shí)現(xiàn)了>95%的致病蛋白清除率，但這一效果能否在人體中成功復(fù)現(xiàn)仍是未知數(shù)；其次是生產(chǎn)放大量產(chǎn)問(wèn)題，一步法生產(chǎn)工藝的批次均一性需要經(jīng)過(guò)工業(yè)化驗(yàn)證，以確保藥物生產(chǎn)的穩(wěn)定性和質(zhì)量可控性。

針對(duì)這些挑戰(zhàn)，GlycoEra制定了清晰的戰(zhàn)略應(yīng)對(duì)方案：短期目標(biāo)是在2026年前將首個(gè)針對(duì)IgG自身抗體的降解劑推進(jìn)至I期臨床，開(kāi)啟人體試驗(yàn)階段；中期計(jì)劃通過(guò)合作開(kāi)發(fā)非自免領(lǐng)域靶點(diǎn)，如阿爾茨海默癥β淀粉樣蛋白，拓展技術(shù)應(yīng)用場(chǎng)景，實(shí)現(xiàn)平臺(tái)價(jià)值的多元化釋放。

GlycoEra的治療理念是從過(guò)去與疾病蛋白“共存”轉(zhuǎn)向主動(dòng)“根除”。正如公司CEO Ganesh Kaundinya博士所強(qiáng)調(diào)的：“這不僅僅是新藥的開(kāi)發(fā)，更是治療范式的轉(zhuǎn)變——從傳統(tǒng)的‘阻斷’治療走向‘清除’的治療模式。”

隨著其平臺(tái)技術(shù)向神經(jīng)科學(xué)、腫瘤學(xué)等更多領(lǐng)域延伸，人類(lèi)或許可以不再承受廣譜免疫抑制等傳統(tǒng)療法的負(fù)面影響，取而代之的是對(duì)致病蛋白的精準(zhǔn)靶向清除。

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