2025年賀普拉肽最新消息！慢性乙型肝炎（CHB）作為全球公共衛(wèi)生領(lǐng)域的重大挑戰(zhàn)，其治療需求長(zhǎng)期以來未能得到充分滿足。世界衛(wèi)生組織發(fā)布的《2024年全球肝炎報(bào)告》顯示，2022年全球新增病毒性肝炎感染者220萬例，現(xiàn)存乙肝病毒攜帶者達(dá)2.54億人。中國(guó)作為肝炎高負(fù)擔(dān)國(guó)家，承擔(dān)全球三分之一的乙肝疾病負(fù)擔(dān)（約4000萬患者）。

盡管現(xiàn)有藥物如核苷（酸）類似物和干擾素能在一定程度上抑制病毒復(fù)制，但其無法清除病毒共價(jià)閉合環(huán)狀DNA（cccDNA）的根本缺陷，導(dǎo)致患者需長(zhǎng)期用藥且停藥后易復(fù)發(fā)。現(xiàn)有治療藥物難以實(shí)現(xiàn)慢性乙肝治愈，迫切需要新藥物研發(fā)。

其中，賀普藥業(yè)自主研發(fā)的賀普拉肽（Hepalatide）備受關(guān)注。2025年5月，中國(guó)原研新藥賀普拉肽在EASL年會(huì)公布的II期臨床數(shù)據(jù)，為打破乙肝治愈這一僵局提供了關(guān)鍵實(shí)證——通過聯(lián)合用藥實(shí)現(xiàn)部分患者cccDNA清除，標(biāo)志著乙肝“滅菌性治愈”（sterilizing cure）目標(biāo)的重大突破。

一、賀普拉肽的機(jī)制創(chuàng)新：靶向cccDNA清除

賀普拉肽（Hepalatide，L-47）是由上海賀普藥業(yè)自主研發(fā)的一款用于慢性乙型肝炎治療的 1.1 類創(chuàng)新藥，屬于病毒進(jìn)入抑制劑，是一種基于乙肝病毒（HBV）Pre-S1區(qū)域的47氨基酸合成肽。賀普拉肽也是全球首個(gè)進(jìn)入臨床階段的NTCP（牛磺膽酸鈉共轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白）受體抑制劑。

賀普拉肽的全球研發(fā)進(jìn)度

圖片來源：摩熵醫(yī)藥全球藥物研發(fā)數(shù)據(jù)庫(kù)

其核心創(chuàng)新在于通過競(jìng)爭(zhēng)性結(jié)合肝細(xì)胞表面的鈉-牛磺膽酸共轉(zhuǎn)運(yùn)多肽（NTCP）受體，阻斷HBV病毒進(jìn)入肝細(xì)胞。這一機(jī)制從源頭切斷了病毒rcDNA進(jìn)入細(xì)胞核形成cccDNA的路徑，同時(shí)與聚乙二醇干擾素（PEG-IFN）的免疫調(diào)節(jié)作用形成協(xié)同效應(yīng)：干擾素通過激活天然免疫反應(yīng)加速現(xiàn)有cccDNA的消耗，而賀普拉肽則阻斷新cccDNA的補(bǔ)充，二者共同打破cccDNA庫(kù)的穩(wěn)態(tài)平衡，最終實(shí)現(xiàn)cccDNA的耗竭。

二、賀普拉肽核心突破：II期臨床試驗(yàn)揭示滅菌性治愈潛力

在2025年5月于荷蘭阿姆斯特丹召開的第60屆歐洲肝病學(xué)會(huì)年會(huì)（EASL2025）上，賀普藥業(yè)公布了賀普拉肽與PegIFN-a2a聯(lián)合使用治療慢性乙肝的一項(xiàng)多中心隨機(jī)雙盲II期臨床試驗(yàn)（NCT04426968）的顛覆性數(shù)據(jù)。

賀普拉肽的臨床試驗(yàn)信息

圖片來源：摩熵醫(yī)藥全球藥物研發(fā)數(shù)據(jù)庫(kù)

該研究納入中國(guó)12個(gè)中心的96例慢性乙肝患者（平均年齡35.3歲，80.2%男性），將其隨機(jī)分配至賀普拉肽2.1mg、4.2mg、6.3mg組或安慰劑組，所有組均同步接受PEG干擾素（180μg/周）治療24周。關(guān)鍵數(shù)據(jù)如下：

1. 病毒學(xué)應(yīng)答顯著提升：治療結(jié)束時(shí)，4.2mg劑量組HBV DNA應(yīng)答率（定義為DNA<20 IU/ml或較基線下降≥2 log）達(dá)87.5%，顯著高于安慰劑組（干擾素單藥）的58.3%（p=0.0248）。2.1mg與6.3mg組應(yīng)答率分別為78.3%和70.8%。且各劑量組耐受性良好，賀普拉肽相關(guān)不良事件均為1-2級(jí)。

2. cccDNA清除證據(jù)確鑿：在治療結(jié)束時(shí)獲取的14例肝穿樣本中，賀普拉肽4.2mg組（1/3例）和6.3mg組（2/5例） 患者肝細(xì)胞內(nèi)cccDNA低于檢測(cè)限，達(dá)到AASLD-EASL定義的“滅菌性治愈”標(biāo)準(zhǔn)。而安慰劑組和2.1mg組所有樣本cccDNA仍為陽性。

注：乙肝治愈標(biāo)準(zhǔn)分為五個(gè)等級(jí)，分別是程度性治愈（partialcure）、功能性治愈（functional cure）、理想的功能性治愈（idiaelisticfunctional cure）、滅菌性治愈（sterillising cure）、徹底性治愈（complete cure）。

三、賀普拉肽III期臨床試驗(yàn)規(guī)劃與全球布局

1. 全球多中心III期試驗(yàn)設(shè)計(jì)

基于II期試驗(yàn)的積極結(jié)果，賀普藥業(yè)計(jì)劃于2025年啟動(dòng)一項(xiàng)覆蓋500例患者的全球多中心III期臨床試驗(yàn)，預(yù)計(jì)2027年底完成確證性研究。試驗(yàn)設(shè)計(jì)將進(jìn)一步優(yōu)化：

患者群體擴(kuò)展：納入HBeAg陽性及陰性患者，覆蓋更廣泛的疾病階段。

治療周期延長(zhǎng)：在24周賀普拉肽治療基礎(chǔ)上，結(jié)合48周PEG-IFN維持治療，以驗(yàn)證長(zhǎng)期療效及安全性。

終點(diǎn)指標(biāo)升級(jí)：以cccDNA清除率作為主要終點(diǎn)，同時(shí)監(jiān)測(cè)HBsAg轉(zhuǎn)陰率及肝癌發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)。

2. 中蒙國(guó)際合作與丁肝適應(yīng)癥拓展

值得關(guān)注的是，賀普拉肽的研發(fā)已突破單一乙肝治療范疇。摩熵醫(yī)藥數(shù)據(jù)庫(kù)顯示，2023年2月，賀普拉肽治療丁型肝炎臨床試驗(yàn)獲得國(guó)家藥品監(jiān)督管理局藥品審評(píng)中心（CDE）默認(rèn)許可（受理號(hào)：CXHL2200892）。這是國(guó)內(nèi)企業(yè)獲得的首個(gè)丁肝適應(yīng)癥臨床批件。

2023年11月，賀普拉肽在中蒙同步開展針對(duì)丁型肝炎II-III期臨床試驗(yàn)，并在蒙古國(guó)家臨床研究機(jī)構(gòu)完成首批7名丁肝患者臨床研究入組，預(yù)期于2025年完成III期臨床試驗(yàn)，提交中蒙首個(gè)丁型肝炎治療藥物的上市申請(qǐng)。

2025年2月，賀普拉肽針對(duì)慢性丁型肝炎的IIb期臨床試驗(yàn)（NCT06505928）已正式啟動(dòng)患者招募。目的是評(píng)估L47治療慢性丁型肝炎的有效性和安全性。

賀普拉肽IIb期臨床試驗(yàn)（NCT06505928）招募信息

圖片來源：摩熵醫(yī)藥全球臨床試驗(yàn)數(shù)據(jù)庫(kù)

四、全球研發(fā)格局下的賀普拉肽：差異化定位與聯(lián)合治療

當(dāng)前全球乙肝藥物研發(fā)主要集中在幾個(gè)關(guān)鍵領(lǐng)域：直接抗病毒藥物（如反義寡核苷酸ASO、siRNA、衣殼抑制劑等）、免疫調(diào)節(jié)劑、基因治療、疫苗研發(fā)以及聯(lián)合治療策略。

直接抗病毒藥物通過不同機(jī)制抑制病毒復(fù)制，例如ASO藥物通過結(jié)合HBV mRNA阻止病毒蛋白翻譯，siRNA則干擾病毒mRNA的翻譯模板功能。免疫調(diào)節(jié)劑如TLR7激動(dòng)劑和PD-L1抑制劑聯(lián)合使用，可增強(qiáng)病毒抑制效果并重建保護(hù)性免疫。基因治療和疫苗研發(fā)也在積極探索中，如TCR-T細(xì)胞療法和治療性疫苗VRON-0200。

在具體藥物代表上，反義寡核苷酸（ASO）領(lǐng)域有葛蘭素史克的 Bepirovirsen（GSK836）、浩博醫(yī)藥的 AHB-137 等；siRNA藥物有 Vir Biotechnology 的 VIR-2218、星曜坤澤的 HT-101；衣殼抑制劑有東陽光藥業(yè)的 GLS4（Morphothiadin）；免疫調(diào)節(jié)劑有 TQ-A3334（TLR7 激動(dòng)劑）+ TQ-B2450（PD-L1 抑制劑）以及治療性疫苗 VRON-0200。（詳情見文末全球乙肝在研抗病毒新藥進(jìn)展統(tǒng)計(jì)表）

賀普拉肽作為病毒進(jìn)入抑制劑，優(yōu)勢(shì)在于獨(dú)特機(jī)制：阻斷HBV感染肝細(xì)胞初始環(huán)節(jié)，與直接抗病毒藥物（如 ASO、siRNA）及免疫調(diào)節(jié)劑形成互補(bǔ)，為“NTCP抑制劑+ RNAi +免疫調(diào)節(jié)劑”多靶點(diǎn)聯(lián)合方案奠定基礎(chǔ)。

目前，全球進(jìn)入Ⅱ期及以上的病毒進(jìn)入抑制劑較少，賀普拉肽研究領(lǐng)先。其在聯(lián)合治療中提高病毒學(xué)應(yīng)答率、清除cccDNA 的能力，為全球研發(fā)提供新思路，凸顯中國(guó)創(chuàng)新實(shí)力。2025年賀普拉肽的最新動(dòng)態(tài)為乙肝治療領(lǐng)域注入活力，給患者帶來希望。未來有望成為乙肝治療重要選擇，為患者提供更有效方案，助力乙肝長(zhǎng)期控制乃至治愈。

附：全球乙肝在研抗病毒新藥進(jìn)展統(tǒng)計(jì)表（2025年6月更新）