摘要：TROP2（滋養層細胞表面抗原 2）作為一種在多種實體瘤中高表達的腫瘤相關抗原，已成為抗體藥物偶聯物（ADCs）開發的熱門靶點。本文系統介紹了 TROP2 的生物學特性及其在腫瘤中的表達特征，重點解析了 Sacituzumab Govitecan、Datopotamab Deruxtecan、SKB-264 等代表性 TROP2 ADC 的分子設計、作用機制與臨床療效，詳細梳理了這些藥物在三陰性乳腺癌、非小細胞肺癌、尿路上皮癌等多種實體瘤中的臨床試驗結果。同時，探討了 TROP2 ADC 與免疫治療、PARP 抑制劑等聯合療法的研究進展，分析了療效預測生物標志物的探索現狀，并展望了該領域面臨的挑戰與未來發展方向，為讀者全面呈現 TROP2 ADC 在實體瘤治療中的應用價值與前景。一、引言：TROP2—— 實體瘤治療的新靶點

在癌癥治療的精準化浪潮中，抗體藥物偶聯物（ADCs）憑借 “靶向遞送 + 強效殺傷” 的獨特優勢，已成為實體瘤和血液腫瘤治療的重要突破方向。繼 HER2 靶向 ADC 取得成功后，TROP2（滋養層細胞表面抗原 2）作為一種廣泛表達于多種上皮源性腫瘤的抗原，逐漸成為 ADC 開發的 “新寵”。

TROP2 是一種 I 型跨膜糖蛋白，最初在人類滋養層細胞中被發現，其編碼基因 TACSTD2 位于染色體 1p32.1。盡管其具體生物學功能尚未完全闡明，但研究證實它通過參與細胞周期調控、促進腫瘤細胞增殖等機制，在癌癥發展中發揮關鍵作用。更重要的是，TROP2 在多種實體瘤中存在異常高表達，而在正常組織中表達有限，這使其成為理想的治療靶點。

近年來，以 TROP2 為靶點的 ADC 藥物如 Sacituzumab Govitecan、Datopotamab Deruxtecan 等相繼進入臨床并獲批，為晚期實體瘤患者帶來了新的治療選擇。本文將深入解析 TROP2 ADC 的研發進展、臨床應用及未來潛力，揭示這一新興療法如何改變實體瘤治療格局。

二、TROP2 的生物學特性與腫瘤表達譜2.1 TROP2 的分子特征與功能

TROP2 又稱 M1S1、GA7331 等，是一種由 323 個氨基酸組成的跨膜蛋白，包含 extracellular 結構域、跨膜區和胞內結構域。其胞內結構域通過與細胞內信號分子相互作用，參與調控細胞增殖、分化和凋亡等過程。研究發現，TROP2 可通過激活 PI3K/Akt、MAPK 等信號通路，促進腫瘤細胞的生長和侵襲，因此被視為 “促癌蛋白”。

在正常組織中，TROP2 主要表達于胎盤、乳腺、前列腺等上皮組織，且表達水平較低；而在腫瘤組織中，其表達顯著上調，這一特性為靶向治療提供了基礎。

2.2 TROP2 在實體瘤中的表達分布

TROP2 在多種實體瘤中存在高表達，尤其在三陰性乳腺癌（TNBC）、非小細胞肺癌（NSCLC）、尿路上皮癌（UC）等腫瘤中表達率顯著。如圖 1 所示，在宮頸鱗癌中 TROP2 表達率高達 89%，三陰性乳腺癌中為 78%，非小細胞肺癌腺癌亞型為 64%、鱗癌亞型為 75%，子宮內膜癌為 72%，這些數據為 TROP2 靶向治療的廣泛應用提供了依據。

值得注意的是，TROP2 高表達往往與患者預后不良相關。一項包含 16 項研究、超過 200 名患者的薈萃分析顯示，TROP2 高表達與實體瘤患者的總生存期（OS）和無病生存期（DFS）縮短顯著相關，進一步支持了靶向 TROP2 的治療價值。

圖 1：不同人類實體瘤中 TROP2 的表達分布

三、代表性 TROP2 ADC 藥物的研發與臨床應用3.1 Sacituzumab Govitecan：首個獲批的 TROP2 ADC

Sacituzumab Govitecan（SG，商品名 Trodelvy）是由靶向 TROP2 的人源化單克隆抗體 hRS7 與拓撲異構酶 I 抑制劑SN-38通過可切割 linker 連接而成的 ADC，藥物抗體比（DAR）為 7.6:1。SN-38 是伊立替康的活性代謝產物，其細胞毒性是伊立替康的 3 倍，且通過可水解 linker 釋放，可產生旁觀者效應，對 TROP2 低表達或異質性表達的腫瘤細胞也有殺傷作用。

3.1.1 臨床療效數據

SG 的臨床突破始于一項名為 IMMU-132-01 的 I/II 期籃子試驗，該試驗在多種實體瘤中驗證了其療效：

• 三陰性乳腺癌（TNBC）：在 108 例既往接受過≥2 線治療的轉移性 TNBC 患者中，客觀緩解率（ORR）為 33.3%，中位無進展生存期（mPFS）為 5.5 個月，中位總生存期（mOS）為 13.0 個月。基于此，SG 于 2021 年 4 月獲 FDA 批準用于轉移性 TNBC 的三線治療。

• 尿路上皮癌（UC）：在 TROPHY-U-01 試驗中，113 例既往接受過鉑類化療和免疫治療的轉移性 UC 患者接受 SG 治療，ORR 為 27%，mPFS 為 5.4 個月，mOS 為 10.9 個月，2021 年 4 月獲 FDA 加速批準用于該人群。

• 激素受體陽性 / HER2 陰性乳腺癌（HR+/HER2- BC）：III 期 TROPiCS-02 試驗顯示，在 543 例難治性 HR+/HER2- BC 患者中，SG 組 mPFS 為 5.5 個月，mOS 為 14.4 個月，顯著優于化療組，2023 年 2 月獲 FDA 批準用于該適應癥。

SG 的主要不良反應為中性粒細胞減少（51%，≥3 級）、腹瀉（10%，≥3 級）和發熱性中性粒細胞減少（6%），但通過預防性使用生長因子和對癥處理，多數患者可耐受，因毒性停藥率僅為 5%。

3.2 Datopotamab Deruxtecan：新一代 TROP2 ADC

Datopotamab Deruxtecan（Dato-DXd，DS-1062）是由靶向 TROP2 的人源化 IgG1 抗體與拓撲異構酶 I 抑制劑DXd通過四肽可切割 linker 連接而成，DAR 為 4。與 SG 相比，其 linker 更穩定，僅在腫瘤微環境中被蛋白酶切割，可減少脫靶毒性；同時 DXd 釋放緩慢（3 周后僅 5% 在循環中），延長了抗腫瘤作用時間。

3.2.1 臨床療效數據

在 I 期 TROPION-PanTumor01 試驗中，Dato-DXd 在多種實體瘤中顯示出良好活性：

• 三陰性乳腺癌（TNBC）：44 例既往接受過中位 3 線治療的患者中，ORR 為 32%，疾病控制率（DCR）為 80%，mPFS 為 4.3 個月，mOS 為 12.9 個月，且未接受過拓撲異構酶 I 抑制劑治療的患者 ORR 達 44%。

• 非小細胞肺癌（NSCLC）：180 例患者中，6mg/kg 劑量組 ORR 為 26%，mPFS 為 6.9 個月，mOS 為 11.4 個月；尤其在存在可靶向基因組改變的患者中，ORR 達 35%，中位緩解持續時間（mDOR）超過 9 個月。

• HR+/HER2 - 乳腺癌：41 例患者中，ORR 為 27%，DCR 為 85%，mPFS 為 8.3 個月，顯示出持久的疾病控制效果。

Dato-DXd 最常見的不良反應為口腔炎（73%）、惡心（66%）和疲勞（34%），≥3 級不良反應主要為貧血和肺炎。需注意的是，其存在間質性肺病（ILD）風險（6 例，其中 3 例為 5 級），主要發生在 8mg/kg 劑量組，因此推薦臨床使用劑量為 6mg/kg，每 3 周一次。

3.3 SKB-264：國產 TROP2 ADC 的潛力選手

SKB-264 是由中國 Klus Pharma 開發的 TROP2 ADC，由人源化抗體 hRS7 與喜樹堿類拓撲異構酶 I 抑制劑通過含 PEG8 的可切割 linker 連接而成，DAR 為 7.4。其獨特的 linker 設計增強了藥物穩定性和水溶性，減少了 aggregation 風險。

在 I/II 期試驗（NCT04152499）中，SKB-264 在多種實體瘤中顯示出優異活性：

• 17 例可評估患者的 ORR 為 41.2%，DCR 為 70.6%，尤其在 TNBC（ORR 40%）、卵巢癌（ORR 60%）中療效突出。

• 在 TNBC 劑量擴展隊列中，4mg/kg 和 5mg/kg 組的確認 ORR 分別為 46.1% 和 62.5%，≥3 級不良反應主要為中性粒細胞減少（23.7%）和貧血（20.3%），無 ILD 報道，安全性良好。

目前，III 期試驗（NCT05347134）正在比較 SKB-264 與標準化療在晚期 TNBC 中的療效，有望成為國產 TROP2 ADC 的里程碑。

3.4 其他在研 TROP2 ADC

除上述藥物外，多款 TROP2 ADC 處于臨床開發階段：

• BAT8008：由 Bio-Thera 開發，含拓撲異構酶 I 抑制劑 payload，DAR 為 6，Preclinical 研究顯示其具有強效抗腫瘤活性和旁觀者效應，目前 I 期試驗（NCT05620017）正在進行。

• JS-108：采用非可切割 linker 連接抗微管 payload，I 期試驗（NCT04601285）探索其在晚期實體瘤中的安全性和劑量。

• DB-1305：搭載新型拓撲異構酶 I 抑制劑 P1021，Preclinical 研究顯示其抗腫瘤活性優于 Dato-DXd，I/IIa 期試驗（NCT05438329）已啟動。

表 1 匯總了 TROP2 ADC 在不同實體瘤中的關鍵臨床數據，涵蓋 ORR、mDOR、mPFS 和 mOS 等核心指標。從數據可見，SG 和 Dato-DXd 在 TNBC、NSCLC、UC 等腫瘤中均展現出優于傳統化療的療效，尤其在多線治療失敗的患者中仍能帶來臨床獲益，驗證了 TROP2 ADC 的臨床價值。

4.2 正在進行的單藥臨床試驗

表 2 列出了當前全球范圍內正在開展的 TROP2 ADC 單藥臨床試驗，涉及腦瘤、食管癌、宮頸癌、前列腺癌等多種腫瘤類型，既有晚期難治性疾病的治療探索，也包括新輔助 / 輔助治療場景，如 NeoSTAR 試驗（NCT04230109）探索 SG 在局部 TNBC 新輔助治療中的作用，SASCIA 試驗（NCT04595565）評估 SG 在 HR+ BC 輔助治療中的價值，這些研究將進一步拓展 TROP2 ADC 的應用邊界。

4.3 聯合治療臨床試驗進展

為進一步提升療效，TROP2 ADC 與其他療法的聯合策略成為研究熱點，表 3 展示了相關臨床試驗布局：

• 與免疫治療聯合：如 TROPHY-U-01 隊列 3 中，SG 聯合 pembrolizumab 在 UC 中的 ORR 達 41%，mDOR 為 11.1 個月；BEGONIA 試驗中，Dato-DXd 聯合 durvalumab 在 TNBC 中的 ORR 高達 73.6%，顯著優于單藥，證實了 “ADC + 免疫” 的協同潛力。

• 與 PARP 抑制劑聯合：基于 Preclinical 研究中 SG 與奧拉帕利的協同作用，多項試驗（如 NCT04039230）探索其在 TNBC、卵巢癌等中的療效，尤其針對 HRD（同源重組缺陷）患者。

• 與其他 ADC 聯合：如 NCT04724018 試驗探索 SG 與 enfortumumab vedotin（靶向 Nectin-4 的 ADC）在 UC 中的協同作用，為 “雙 ADC” 聯合提供思路。

五、療效預測生物標志物與耐藥機制5.1 潛在的療效預測標志物

盡管 TROP2 ADC 已在臨床廣泛應用，但目前尚無明確的療效預測生物標志物，探索方向包括：

• TROP2 表達水平：ASCENT 試驗亞組分析顯示，TROP2 高表達（H-score>300）的 TNBC 患者接受 SG 治療的 ORR（44%）高于中低表達組（22%），但差異無統計學意義；TROPiCS-02 試驗中，SG 療效與 TROP2 表達水平無顯著關聯，提示 TROP2 表達并非唯一預測因素。

• SLFN11 表達：Preclinical 研究顯示，SLFN11（一種干擾素誘導蛋白）高表達與 TOP1 抑制劑敏感性相關，可能成為 TROP2 ADC 的療效預測標志物，但需臨床驗證。

• DNA 損傷修復（DDR）缺陷：BRCA1/2 突變、RB1 缺失等 DDR 缺陷與 TOP1 抑制劑敏感性相關，ASCENT 試驗中，BRCA 突變患者接受 SG 治療的 OS 更長，提示 DDR 狀態可能具有預測價值。

TROP2 ADC 的耐藥機制尚未完全闡明，個案研究發現：

• TROP2 表達下調或突變：TACSTD2（編碼 TROP2）突變可導致 TROP2 功能異常，影響 ADC 內化。

• TOP1 突變：TOP1 突變可降低 SN-38/DXd 的結合親和力，導致 payload 耐藥。

• 藥物外排增強：ABC 轉運蛋白家族過表達可能增加 payload 外排，降低胞內藥物濃度。

這些發現為逆轉耐藥提供了潛在靶點，如開發 TROP2 抗體與 TOP1 抑制劑的新型偶聯物，或聯合 DDR 抑制劑增強 payload 敏感性。

六、挑戰與未來展望6.1 當前面臨的挑戰

• 毒性管理：ILD、骨髓抑制、口腔炎等不良反應仍是臨床應用的主要障礙，需優化劑量方案和早期監測策略。

• 生物標志物缺乏：尚無統一的療效預測標志物，導致部分患者可能無效治療，需加快標志物發現與驗證。

• 耐藥問題：原發性和獲得性耐藥限制了長期療效，需深入研究耐藥機制并開發逆轉策略。

• 適應癥重疊與選擇：多種 TROP2 ADC 在相同腫瘤中競爭，需明確不同藥物的優勢人群和適用場景。

• 優化分子設計：開發更穩定的 linker、更高效低毒的 payload（如新型 TOP1 抑制劑、DNA 損傷劑），提高治療窗。

• 拓展聯合策略：探索與免疫檢查點抑制劑、靶向藥（如 EGFR 抑制劑）、化療的最佳組合，實現 “1+1>2” 的協同效應。

• 精準分層治療：基于 TROP2 表達、SLFN11、DDR 狀態等標志物，實現患者個體化治療。

• 探索新適應癥：在胰腺癌、膽管癌等難治性腫瘤中開展臨床試驗，擴大受益人群。

TROP2 ADC 的出現為實體瘤治療帶來了革命性突破，從首個藥物 SG 獲批到 Dato-DXd、SKB-264 等的快速發展，短短幾年內已在多種腫瘤中展現出顯著療效。隨著臨床試驗的深入和技術的進步，TROP2 ADC 有望從后線治療逐步前移至一線、新輔助 /輔助治療，成為實體瘤治療的基石療法。

然而，我們也需清醒認識到當前存在的挑戰，通過多學科協作優化治療方案、探索耐藥機制、開發預測標志物，才能讓這一 “精準制導武器” 更好地造福癌癥患者。未來，TROP2 ADC 與其他療法的聯合將開啟癌癥治療的新篇章，推動實體瘤治療進入 “精準 + 聯合” 的新時代。

識別微信二維碼，添加抗體圈小編，符合條件者即可加入抗體圈微信群！

請注明：姓名+研究方向！

本公眾號所有轉載文章系出于傳遞更多信息之目的，且明確注明來源和作者，不希望被轉載的媒體或個人可與我們聯系(cbplib@163.com)，我們將立即進行刪除處理。所有文章僅代表作者觀點，不代表本站立場。