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一文讀懂 TROP2 ADC:從作用機制到臨床療效,這篇講透了

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摘要:TROP2(滋養層細胞表面抗原 2)作為一種在多種實體瘤中高表達的腫瘤相關抗原,已成為抗體藥物偶聯物(ADCs)開發的熱門靶點。本文系統介紹了 TROP2 的生物學特性及其在腫瘤中的表達特征,重點解析了 Sacituzumab Govitecan、Datopotamab Deruxtecan、SKB-264 等代表性 TROP2 ADC 的分子設計、作用機制與臨床療效,詳細梳理了這些藥物在三陰性乳腺癌、非小細胞肺癌、尿路上皮癌等多種實體瘤中的臨床試驗結果。同時,探討了 TROP2 ADC 與免疫治療、PARP 抑制劑等聯合療法的研究進展,分析了療效預測生物標志物的探索現狀,并展望了該領域面臨的挑戰與未來發展方向,為讀者全面呈現 TROP2 ADC 在實體瘤治療中的應用價值與前景。一、引言:TROP2—— 實體瘤治療的新靶點

在癌癥治療的精準化浪潮中,抗體藥物偶聯物(ADCs)憑借 “靶向遞送 + 強效殺傷” 的獨特優勢,已成為實體瘤和血液腫瘤治療的重要突破方向。繼 HER2 靶向 ADC 取得成功后,TROP2(滋養層細胞表面抗原 2)作為一種廣泛表達于多種上皮源性腫瘤的抗原,逐漸成為 ADC 開發的 “新寵”。

TROP2 是一種 I 型跨膜糖蛋白,最初在人類滋養層細胞中被發現,其編碼基因 TACSTD2 位于染色體 1p32.1。盡管其具體生物學功能尚未完全闡明,但研究證實它通過參與細胞周期調控、促進腫瘤細胞增殖等機制,在癌癥發展中發揮關鍵作用。更重要的是,TROP2 在多種實體瘤中存在異常高表達,而在正常組織中表達有限,這使其成為理想的治療靶點。

近年來,以 TROP2 為靶點的 ADC 藥物如 Sacituzumab Govitecan、Datopotamab Deruxtecan 等相繼進入臨床并獲批,為晚期實體瘤患者帶來了新的治療選擇。本文將深入解析 TROP2 ADC 的研發進展、臨床應用及未來潛力,揭示這一新興療法如何改變實體瘤治療格局。

二、TROP2 的生物學特性與腫瘤表達譜2.1 TROP2 的分子特征與功能

TROP2 又稱 M1S1、GA7331 等,是一種由 323 個氨基酸組成的跨膜蛋白,包含 extracellular 結構域、跨膜區和胞內結構域。其胞內結構域通過與細胞內信號分子相互作用,參與調控細胞增殖、分化和凋亡等過程。研究發現,TROP2 可通過激活 PI3K/Akt、MAPK 等信號通路,促進腫瘤細胞的生長和侵襲,因此被視為 “促癌蛋白”。

在正常組織中,TROP2 主要表達于胎盤、乳腺、前列腺等上皮組織,且表達水平較低;而在腫瘤組織中,其表達顯著上調,這一特性為靶向治療提供了基礎。

2.2 TROP2 在實體瘤中的表達分布

TROP2 在多種實體瘤中存在高表達,尤其在三陰性乳腺癌(TNBC)非小細胞肺癌(NSCLC)尿路上皮癌(UC)等腫瘤中表達率顯著。如圖 1 所示,在宮頸鱗癌中 TROP2 表達率高達 89%,三陰性乳腺癌中為 78%,非小細胞肺癌腺癌亞型為 64%、鱗癌亞型為 75%,子宮內膜癌為 72%,這些數據為 TROP2 靶向治療的廣泛應用提供了依據。

值得注意的是,TROP2 高表達往往與患者預后不良相關。一項包含 16 項研究、超過 200 名患者的薈萃分析顯示,TROP2 高表達與實體瘤患者的總生存期(OS)和無病生存期(DFS)縮短顯著相關,進一步支持了靶向 TROP2 的治療價值。


圖 1:不同人類實體瘤中 TROP2 的表達分布

三、代表性 TROP2 ADC 藥物的研發與臨床應用3.1 Sacituzumab Govitecan:首個獲批的 TROP2 ADC

Sacituzumab Govitecan(SG,商品名 Trodelvy)是由靶向 TROP2 的人源化單克隆抗體 hRS7 與拓撲異構酶 I 抑制劑SN-38通過可切割 linker 連接而成的 ADC,藥物抗體比(DAR)為 7.6:1。SN-38 是伊立替康的活性代謝產物,其細胞毒性是伊立替康的 3 倍,且通過可水解 linker 釋放,可產生旁觀者效應,對 TROP2 低表達或異質性表達的腫瘤細胞也有殺傷作用。

3.1.1 臨床療效數據

SG 的臨床突破始于一項名為 IMMU-132-01 的 I/II 期籃子試驗,該試驗在多種實體瘤中驗證了其療效:

  • 三陰性乳腺癌(TNBC):在 108 例既往接受過≥2 線治療的轉移性 TNBC 患者中,客觀緩解率(ORR)為 33.3%,中位無進展生存期(mPFS)為 5.5 個月,中位總生存期(mOS)為 13.0 個月。基于此,SG 于 2021 年 4 月獲 FDA 批準用于轉移性 TNBC 的三線治療。

  • 尿路上皮癌(UC):在 TROPHY-U-01 試驗中,113 例既往接受過鉑類化療和免疫治療的轉移性 UC 患者接受 SG 治療,ORR 為 27%,mPFS 為 5.4 個月,mOS 為 10.9 個月,2021 年 4 月獲 FDA 加速批準用于該人群。

  • 激素受體陽性 / HER2 陰性乳腺癌(HR+/HER2- BC):III 期 TROPiCS-02 試驗顯示,在 543 例難治性 HR+/HER2- BC 患者中,SG 組 mPFS 為 5.5 個月,mOS 為 14.4 個月,顯著優于化療組,2023 年 2 月獲 FDA 批準用于該適應癥。

3.1.2 安全性特征

SG 的主要不良反應為中性粒細胞減少(51%,≥3 級)、腹瀉(10%,≥3 級)和發熱性中性粒細胞減少(6%),但通過預防性使用生長因子和對癥處理,多數患者可耐受,因毒性停藥率僅為 5%。

3.2 Datopotamab Deruxtecan:新一代 TROP2 ADC

Datopotamab Deruxtecan(Dato-DXd,DS-1062)是由靶向 TROP2 的人源化 IgG1 抗體與拓撲異構酶 I 抑制劑DXd通過四肽可切割 linker 連接而成,DAR 為 4。與 SG 相比,其 linker 更穩定,僅在腫瘤微環境中被蛋白酶切割,可減少脫靶毒性;同時 DXd 釋放緩慢(3 周后僅 5% 在循環中),延長了抗腫瘤作用時間。

3.2.1 臨床療效數據

在 I 期 TROPION-PanTumor01 試驗中,Dato-DXd 在多種實體瘤中顯示出良好活性:

  • 三陰性乳腺癌(TNBC):44 例既往接受過中位 3 線治療的患者中,ORR 為 32%,疾病控制率(DCR)為 80%,mPFS 為 4.3 個月,mOS 為 12.9 個月,且未接受過拓撲異構酶 I 抑制劑治療的患者 ORR 達 44%。

  • 非小細胞肺癌(NSCLC):180 例患者中,6mg/kg 劑量組 ORR 為 26%,mPFS 為 6.9 個月,mOS 為 11.4 個月;尤其在存在可靶向基因組改變的患者中,ORR 達 35%,中位緩解持續時間(mDOR)超過 9 個月。

  • HR+/HER2 - 乳腺癌:41 例患者中,ORR 為 27%,DCR 為 85%,mPFS 為 8.3 個月,顯示出持久的疾病控制效果。

3.2.2 安全性特征

Dato-DXd 最常見的不良反應為口腔炎(73%)、惡心(66%)和疲勞(34%),≥3 級不良反應主要為貧血和肺炎。需注意的是,其存在間質性肺病(ILD)風險(6 例,其中 3 例為 5 級),主要發生在 8mg/kg 劑量組,因此推薦臨床使用劑量為 6mg/kg,每 3 周一次。

3.3 SKB-264:國產 TROP2 ADC 的潛力選手

SKB-264 是由中國 Klus Pharma 開發的 TROP2 ADC,由人源化抗體 hRS7 與喜樹堿類拓撲異構酶 I 抑制劑通過含 PEG8 的可切割 linker 連接而成,DAR 為 7.4。其獨特的 linker 設計增強了藥物穩定性和水溶性,減少了 aggregation 風險。

在 I/II 期試驗(NCT04152499)中,SKB-264 在多種實體瘤中顯示出優異活性:

  • 17 例可評估患者的 ORR 為 41.2%,DCR 為 70.6%,尤其在 TNBC(ORR 40%)、卵巢癌(ORR 60%)中療效突出。

  • 在 TNBC 劑量擴展隊列中,4mg/kg 和 5mg/kg 組的確認 ORR 分別為 46.1% 和 62.5%,≥3 級不良反應主要為中性粒細胞減少(23.7%)和貧血(20.3%),無 ILD 報道,安全性良好。

目前,III 期試驗(NCT05347134)正在比較 SKB-264 與標準化療在晚期 TNBC 中的療效,有望成為國產 TROP2 ADC 的里程碑。

3.4 其他在研 TROP2 ADC

除上述藥物外,多款 TROP2 ADC 處于臨床開發階段:

  • BAT8008:由 Bio-Thera 開發,含拓撲異構酶 I 抑制劑 payload,DAR 為 6,Preclinical 研究顯示其具有強效抗腫瘤活性和旁觀者效應,目前 I 期試驗(NCT05620017)正在進行。

  • JS-108:采用非可切割 linker 連接抗微管 payload,I 期試驗(NCT04601285)探索其在晚期實體瘤中的安全性和劑量。

  • DB-1305:搭載新型拓撲異構酶 I 抑制劑 P1021,Preclinical 研究顯示其抗腫瘤活性優于 Dato-DXd,I/IIa 期試驗(NCT05438329)已啟動。

四、TROP2 ADC 的臨床試驗全景(表 1-3)4.1 單藥治療臨床試驗結果

表 1 匯總了 TROP2 ADC 在不同實體瘤中的關鍵臨床數據,涵蓋 ORR、mDOR、mPFS 和 mOS 等核心指標。從數據可見,SG 和 Dato-DXd 在 TNBC、NSCLC、UC 等腫瘤中均展現出優于傳統化療的療效,尤其在多線治療失敗的患者中仍能帶來臨床獲益,驗證了 TROP2 ADC 的臨床價值。


4.2 正在進行的單藥臨床試驗

表 2 列出了當前全球范圍內正在開展的 TROP2 ADC 單藥臨床試驗,涉及腦瘤、食管癌、宮頸癌、前列腺癌等多種腫瘤類型,既有晚期難治性疾病的治療探索,也包括新輔助 / 輔助治療場景,如 NeoSTAR 試驗(NCT04230109)探索 SG 在局部 TNBC 新輔助治療中的作用,SASCIA 試驗(NCT04595565)評估 SG 在 HR+ BC 輔助治療中的價值,這些研究將進一步拓展 TROP2 ADC 的應用邊界。



4.3 聯合治療臨床試驗進展

為進一步提升療效,TROP2 ADC 與其他療法的聯合策略成為研究熱點,表 3 展示了相關臨床試驗布局:

  • 與免疫治療聯合:如 TROPHY-U-01 隊列 3 中,SG 聯合 pembrolizumab 在 UC 中的 ORR 達 41%,mDOR 為 11.1 個月;BEGONIA 試驗中,Dato-DXd 聯合 durvalumab 在 TNBC 中的 ORR 高達 73.6%,顯著優于單藥,證實了 “ADC + 免疫” 的協同潛力。

  • 與 PARP 抑制劑聯合:基于 Preclinical 研究中 SG 與奧拉帕利的協同作用,多項試驗(如 NCT04039230)探索其在 TNBC、卵巢癌等中的療效,尤其針對 HRD(同源重組缺陷)患者。

  • 與其他 ADC 聯合:如 NCT04724018 試驗探索 SG 與 enfortumumab vedotin(靶向 Nectin-4 的 ADC)在 UC 中的協同作用,為 “雙 ADC” 聯合提供思路。



五、療效預測生物標志物與耐藥機制5.1 潛在的療效預測標志物

盡管 TROP2 ADC 已在臨床廣泛應用,但目前尚無明確的療效預測生物標志物,探索方向包括:

  • TROP2 表達水平:ASCENT 試驗亞組分析顯示,TROP2 高表達(H-score>300)的 TNBC 患者接受 SG 治療的 ORR(44%)高于中低表達組(22%),但差異無統計學意義;TROPiCS-02 試驗中,SG 療效與 TROP2 表達水平無顯著關聯,提示 TROP2 表達并非唯一預測因素。

  • SLFN11 表達:Preclinical 研究顯示,SLFN11(一種干擾素誘導蛋白)高表達與 TOP1 抑制劑敏感性相關,可能成為 TROP2 ADC 的療效預測標志物,但需臨床驗證。

  • DNA 損傷修復(DDR)缺陷:BRCA1/2 突變、RB1 缺失等 DDR 缺陷與 TOP1 抑制劑敏感性相關,ASCENT 試驗中,BRCA 突變患者接受 SG 治療的 OS 更長,提示 DDR 狀態可能具有預測價值。

5.2 耐藥機制

TROP2 ADC 的耐藥機制尚未完全闡明,個案研究發現:

  • TROP2 表達下調或突變:TACSTD2(編碼 TROP2)突變可導致 TROP2 功能異常,影響 ADC 內化。

  • TOP1 突變:TOP1 突變可降低 SN-38/DXd 的結合親和力,導致 payload 耐藥。

  • 藥物外排增強:ABC 轉運蛋白家族過表達可能增加 payload 外排,降低胞內藥物濃度。

這些發現為逆轉耐藥提供了潛在靶點,如開發 TROP2 抗體與 TOP1 抑制劑的新型偶聯物,或聯合 DDR 抑制劑增強 payload 敏感性。

六、挑戰與未來展望6.1 當前面臨的挑戰

  • 毒性管理:ILD、骨髓抑制、口腔炎等不良反應仍是臨床應用的主要障礙,需優化劑量方案和早期監測策略。

  • 生物標志物缺乏:尚無統一的療效預測標志物,導致部分患者可能無效治療,需加快標志物發現與驗證。

  • 耐藥問題:原發性和獲得性耐藥限制了長期療效,需深入研究耐藥機制并開發逆轉策略。

  • 適應癥重疊與選擇:多種 TROP2 ADC 在相同腫瘤中競爭,需明確不同藥物的優勢人群和適用場景。

6.2 未來發展方向
  • 優化分子設計:開發更穩定的 linker、更高效低毒的 payload(如新型 TOP1 抑制劑、DNA 損傷劑),提高治療窗。

  • 拓展聯合策略:探索與免疫檢查點抑制劑、靶向藥(如 EGFR 抑制劑)、化療的最佳組合,實現 “1+1>2” 的協同效應。

  • 精準分層治療:基于 TROP2 表達、SLFN11、DDR 狀態等標志物,實現患者個體化治療。

  • 探索新適應癥:在胰腺癌、膽管癌等難治性腫瘤中開展臨床試驗,擴大受益人群。

七、結語

TROP2 ADC 的出現為實體瘤治療帶來了革命性突破,從首個藥物 SG 獲批到 Dato-DXd、SKB-264 等的快速發展,短短幾年內已在多種腫瘤中展現出顯著療效。隨著臨床試驗的深入和技術的進步,TROP2 ADC 有望從后線治療逐步前移至一線、新輔助 /輔助治療,成為實體瘤治療的基石療法。

然而,我們也需清醒認識到當前存在的挑戰,通過多學科協作優化治療方案、探索耐藥機制、開發預測標志物,才能讓這一 “精準制導武器” 更好地造福癌癥患者。未來,TROP2 ADC 與其他療法的聯合將開啟癌癥治療的新篇章,推動實體瘤治療進入 “精準 + 聯合” 的新時代。

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