摘要：TROP2（滋養(yǎng)層細(xì)胞表面抗原 2）作為一種在多種實(shí)體瘤中高表達(dá)的腫瘤相關(guān)抗原，已成為抗體藥物偶聯(lián)物（ADCs）開(kāi)發(fā)的熱門靶點(diǎn)。本文系統(tǒng)介紹了 TROP2 的生物學(xué)特性及其在腫瘤中的表達(dá)特征，重點(diǎn)解析了 Sacituzumab Govitecan、Datopotamab Deruxtecan、SKB-264 等代表性 TROP2 ADC 的分子設(shè)計(jì)、作用機(jī)制與臨床療效，詳細(xì)梳理了這些藥物在三陰性乳腺癌、非小細(xì)胞肺癌、尿路上皮癌等多種實(shí)體瘤中的臨床試驗(yàn)結(jié)果。同時(shí)，探討了 TROP2 ADC 與免疫治療、PARP 抑制劑等聯(lián)合療法的研究進(jìn)展，分析了療效預(yù)測(cè)生物標(biāo)志物的探索現(xiàn)狀，并展望了該領(lǐng)域面臨的挑戰(zhàn)與未來(lái)發(fā)展方向，為讀者全面呈現(xiàn) TROP2 ADC 在實(shí)體瘤治療中的應(yīng)用價(jià)值與前景。一、引言：TROP2—— 實(shí)體瘤治療的新靶點(diǎn)

在癌癥治療的精準(zhǔn)化浪潮中，抗體藥物偶聯(lián)物（ADCs）憑借 “靶向遞送 + 強(qiáng)效殺傷” 的獨(dú)特優(yōu)勢(shì)，已成為實(shí)體瘤和血液腫瘤治療的重要突破方向。繼 HER2 靶向 ADC 取得成功后，TROP2（滋養(yǎng)層細(xì)胞表面抗原 2）作為一種廣泛表達(dá)于多種上皮源性腫瘤的抗原，逐漸成為 ADC 開(kāi)發(fā)的 “新寵”。

TROP2 是一種 I 型跨膜糖蛋白，最初在人類滋養(yǎng)層細(xì)胞中被發(fā)現(xiàn)，其編碼基因 TACSTD2 位于染色體 1p32.1。盡管其具體生物學(xué)功能尚未完全闡明，但研究證實(shí)它通過(guò)參與細(xì)胞周期調(diào)控、促進(jìn)腫瘤細(xì)胞增殖等機(jī)制，在癌癥發(fā)展中發(fā)揮關(guān)鍵作用。更重要的是，TROP2 在多種實(shí)體瘤中存在異常高表達(dá)，而在正常組織中表達(dá)有限，這使其成為理想的治療靶點(diǎn)。

近年來(lái)，以 TROP2 為靶點(diǎn)的 ADC 藥物如 Sacituzumab Govitecan、Datopotamab Deruxtecan 等相繼進(jìn)入臨床并獲批，為晚期實(shí)體瘤患者帶來(lái)了新的治療選擇。本文將深入解析 TROP2 ADC 的研發(fā)進(jìn)展、臨床應(yīng)用及未來(lái)潛力，揭示這一新興療法如何改變實(shí)體瘤治療格局。

二、TROP2 的生物學(xué)特性與腫瘤表達(dá)譜2.1 TROP2 的分子特征與功能

TROP2 又稱 M1S1、GA7331 等，是一種由 323 個(gè)氨基酸組成的跨膜蛋白，包含 extracellular 結(jié)構(gòu)域、跨膜區(qū)和胞內(nèi)結(jié)構(gòu)域。其胞內(nèi)結(jié)構(gòu)域通過(guò)與細(xì)胞內(nèi)信號(hào)分子相互作用，參與調(diào)控細(xì)胞增殖、分化和凋亡等過(guò)程。研究發(fā)現(xiàn)，TROP2 可通過(guò)激活 PI3K/Akt、MAPK 等信號(hào)通路，促進(jìn)腫瘤細(xì)胞的生長(zhǎng)和侵襲，因此被視為 “促癌蛋白”。

在正常組織中，TROP2 主要表達(dá)于胎盤、乳腺、前列腺等上皮組織，且表達(dá)水平較低；而在腫瘤組織中，其表達(dá)顯著上調(diào)，這一特性為靶向治療提供了基礎(chǔ)。

2.2 TROP2 在實(shí)體瘤中的表達(dá)分布

TROP2 在多種實(shí)體瘤中存在高表達(dá)，尤其在三陰性乳腺癌（TNBC）、非小細(xì)胞肺癌（NSCLC）、尿路上皮癌（UC）等腫瘤中表達(dá)率顯著。如圖 1 所示，在宮頸鱗癌中 TROP2 表達(dá)率高達(dá) 89%，三陰性乳腺癌中為 78%，非小細(xì)胞肺癌腺癌亞型為 64%、鱗癌亞型為 75%，子宮內(nèi)膜癌為 72%，這些數(shù)據(jù)為 TROP2 靶向治療的廣泛應(yīng)用提供了依據(jù)。

值得注意的是，TROP2 高表達(dá)往往與患者預(yù)后不良相關(guān)。一項(xiàng)包含 16 項(xiàng)研究、超過(guò) 200 名患者的薈萃分析顯示，TROP2 高表達(dá)與實(shí)體瘤患者的總生存期（OS）和無(wú)病生存期（DFS）縮短顯著相關(guān)，進(jìn)一步支持了靶向 TROP2 的治療價(jià)值。

圖 1：不同人類實(shí)體瘤中 TROP2 的表達(dá)分布

三、代表性 TROP2 ADC 藥物的研發(fā)與臨床應(yīng)用3.1 Sacituzumab Govitecan：首個(gè)獲批的 TROP2 ADC

Sacituzumab Govitecan（SG，商品名 Trodelvy）是由靶向 TROP2 的人源化單克隆抗體 hRS7 與拓?fù)洚悩?gòu)酶 I 抑制劑SN-38通過(guò)可切割 linker 連接而成的 ADC，藥物抗體比（DAR）為 7.6:1。SN-38 是伊立替康的活性代謝產(chǎn)物，其細(xì)胞毒性是伊立替康的 3 倍，且通過(guò)可水解 linker 釋放，可產(chǎn)生旁觀者效應(yīng)，對(duì) TROP2 低表達(dá)或異質(zhì)性表達(dá)的腫瘤細(xì)胞也有殺傷作用。

3.1.1 臨床療效數(shù)據(jù)

SG 的臨床突破始于一項(xiàng)名為 IMMU-132-01 的 I/II 期籃子試驗(yàn)，該試驗(yàn)在多種實(shí)體瘤中驗(yàn)證了其療效：

• 三陰性乳腺癌（TNBC）：在 108 例既往接受過(guò)≥2 線治療的轉(zhuǎn)移性 TNBC 患者中，客觀緩解率（ORR）為 33.3%，中位無(wú)進(jìn)展生存期（mPFS）為 5.5 個(gè)月，中位總生存期（mOS）為 13.0 個(gè)月。基于此，SG 于 2021 年 4 月獲 FDA 批準(zhǔn)用于轉(zhuǎn)移性 TNBC 的三線治療。

• 尿路上皮癌（UC）：在 TROPHY-U-01 試驗(yàn)中，113 例既往接受過(guò)鉑類化療和免疫治療的轉(zhuǎn)移性 UC 患者接受 SG 治療，ORR 為 27%，mPFS 為 5.4 個(gè)月，mOS 為 10.9 個(gè)月，2021 年 4 月獲 FDA 加速批準(zhǔn)用于該人群。

• 激素受體陽(yáng)性 / HER2 陰性乳腺癌（HR+/HER2- BC）：III 期 TROPiCS-02 試驗(yàn)顯示，在 543 例難治性 HR+/HER2- BC 患者中，SG 組 mPFS 為 5.5 個(gè)月，mOS 為 14.4 個(gè)月，顯著優(yōu)于化療組，2023 年 2 月獲 FDA 批準(zhǔn)用于該適應(yīng)癥。

SG 的主要不良反應(yīng)為中性粒細(xì)胞減少（51%，≥3 級(jí)）、腹瀉（10%，≥3 級(jí)）和發(fā)熱性中性粒細(xì)胞減少（6%），但通過(guò)預(yù)防性使用生長(zhǎng)因子和對(duì)癥處理，多數(shù)患者可耐受，因毒性停藥率僅為 5%。

3.2 Datopotamab Deruxtecan：新一代 TROP2 ADC

Datopotamab Deruxtecan（Dato-DXd，DS-1062）是由靶向 TROP2 的人源化 IgG1 抗體與拓?fù)洚悩?gòu)酶 I 抑制劑DXd通過(guò)四肽可切割 linker 連接而成，DAR 為 4。與 SG 相比，其 linker 更穩(wěn)定，僅在腫瘤微環(huán)境中被蛋白酶切割，可減少脫靶毒性；同時(shí) DXd 釋放緩慢（3 周后僅 5% 在循環(huán)中），延長(zhǎng)了抗腫瘤作用時(shí)間。

3.2.1 臨床療效數(shù)據(jù)

在 I 期 TROPION-PanTumor01 試驗(yàn)中，Dato-DXd 在多種實(shí)體瘤中顯示出良好活性：

• 三陰性乳腺癌（TNBC）：44 例既往接受過(guò)中位 3 線治療的患者中，ORR 為 32%，疾病控制率（DCR）為 80%，mPFS 為 4.3 個(gè)月，mOS 為 12.9 個(gè)月，且未接受過(guò)拓?fù)洚悩?gòu)酶 I 抑制劑治療的患者 ORR 達(dá) 44%。

• 非小細(xì)胞肺癌（NSCLC）：180 例患者中，6mg/kg 劑量組 ORR 為 26%，mPFS 為 6.9 個(gè)月，mOS 為 11.4 個(gè)月；尤其在存在可靶向基因組改變的患者中，ORR 達(dá) 35%，中位緩解持續(xù)時(shí)間（mDOR）超過(guò) 9 個(gè)月。

• HR+/HER2 - 乳腺癌：41 例患者中，ORR 為 27%，DCR 為 85%，mPFS 為 8.3 個(gè)月，顯示出持久的疾病控制效果。

Dato-DXd 最常見(jiàn)的不良反應(yīng)為口腔炎（73%）、惡心（66%）和疲勞（34%），≥3 級(jí)不良反應(yīng)主要為貧血和肺炎。需注意的是，其存在間質(zhì)性肺病（ILD）風(fēng)險(xiǎn)（6 例，其中 3 例為 5 級(jí)），主要發(fā)生在 8mg/kg 劑量組，因此推薦臨床使用劑量為 6mg/kg，每 3 周一次。

3.3 SKB-264：國(guó)產(chǎn) TROP2 ADC 的潛力選手

SKB-264 是由中國(guó) Klus Pharma 開(kāi)發(fā)的 TROP2 ADC，由人源化抗體 hRS7 與喜樹(shù)堿類拓?fù)洚悩?gòu)酶 I 抑制劑通過(guò)含 PEG8 的可切割 linker 連接而成，DAR 為 7.4。其獨(dú)特的 linker 設(shè)計(jì)增強(qiáng)了藥物穩(wěn)定性和水溶性，減少了 aggregation 風(fēng)險(xiǎn)。

在 I/II 期試驗(yàn)（NCT04152499）中，SKB-264 在多種實(shí)體瘤中顯示出優(yōu)異活性：

• 17 例可評(píng)估患者的 ORR 為 41.2%，DCR 為 70.6%，尤其在 TNBC（ORR 40%）、卵巢癌（ORR 60%）中療效突出。

• 在 TNBC 劑量擴(kuò)展隊(duì)列中，4mg/kg 和 5mg/kg 組的確認(rèn) ORR 分別為 46.1% 和 62.5%，≥3 級(jí)不良反應(yīng)主要為中性粒細(xì)胞減少（23.7%）和貧血（20.3%），無(wú) ILD 報(bào)道，安全性良好。

目前，III 期試驗(yàn)（NCT05347134）正在比較 SKB-264 與標(biāo)準(zhǔn)化療在晚期 TNBC 中的療效，有望成為國(guó)產(chǎn) TROP2 ADC 的里程碑。

3.4 其他在研 TROP2 ADC

除上述藥物外，多款 TROP2 ADC 處于臨床開(kāi)發(fā)階段：

• BAT8008：由 Bio-Thera 開(kāi)發(fā)，含拓?fù)洚悩?gòu)酶 I 抑制劑 payload，DAR 為 6，Preclinical 研究顯示其具有強(qiáng)效抗腫瘤活性和旁觀者效應(yīng)，目前 I 期試驗(yàn)（NCT05620017）正在進(jìn)行。

• JS-108：采用非可切割 linker 連接抗微管 payload，I 期試驗(yàn)（NCT04601285）探索其在晚期實(shí)體瘤中的安全性和劑量。

• DB-1305：搭載新型拓?fù)洚悩?gòu)酶 I 抑制劑 P1021，Preclinical 研究顯示其抗腫瘤活性優(yōu)于 Dato-DXd，I/IIa 期試驗(yàn)（NCT05438329）已啟動(dòng)。

表 1 匯總了 TROP2 ADC 在不同實(shí)體瘤中的關(guān)鍵臨床數(shù)據(jù)，涵蓋 ORR、mDOR、mPFS 和 mOS 等核心指標(biāo)。從數(shù)據(jù)可見(jiàn)，SG 和 Dato-DXd 在 TNBC、NSCLC、UC 等腫瘤中均展現(xiàn)出優(yōu)于傳統(tǒng)化療的療效，尤其在多線治療失敗的患者中仍能帶來(lái)臨床獲益，驗(yàn)證了 TROP2 ADC 的臨床價(jià)值。

4.2 正在進(jìn)行的單藥臨床試驗(yàn)

表 2 列出了當(dāng)前全球范圍內(nèi)正在開(kāi)展的 TROP2 ADC 單藥臨床試驗(yàn)，涉及腦瘤、食管癌、宮頸癌、前列腺癌等多種腫瘤類型，既有晚期難治性疾病的治療探索，也包括新輔助 / 輔助治療場(chǎng)景，如 NeoSTAR 試驗(yàn)（NCT04230109）探索 SG 在局部 TNBC 新輔助治療中的作用，SASCIA 試驗(yàn)（NCT04595565）評(píng)估 SG 在 HR+ BC 輔助治療中的價(jià)值，這些研究將進(jìn)一步拓展 TROP2 ADC 的應(yīng)用邊界。

4.3 聯(lián)合治療臨床試驗(yàn)進(jìn)展

為進(jìn)一步提升療效，TROP2 ADC 與其他療法的聯(lián)合策略成為研究熱點(diǎn)，表 3 展示了相關(guān)臨床試驗(yàn)布局：

• 與免疫治療聯(lián)合：如 TROPHY-U-01 隊(duì)列 3 中，SG 聯(lián)合 pembrolizumab 在 UC 中的 ORR 達(dá) 41%，mDOR 為 11.1 個(gè)月；BEGONIA 試驗(yàn)中，Dato-DXd 聯(lián)合 durvalumab 在 TNBC 中的 ORR 高達(dá) 73.6%，顯著優(yōu)于單藥，證實(shí)了 “ADC + 免疫” 的協(xié)同潛力。

• 與 PARP 抑制劑聯(lián)合：基于 Preclinical 研究中 SG 與奧拉帕利的協(xié)同作用，多項(xiàng)試驗(yàn)（如 NCT04039230）探索其在 TNBC、卵巢癌等中的療效，尤其針對(duì) HRD（同源重組缺陷）患者。

• 與其他 ADC 聯(lián)合：如 NCT04724018 試驗(yàn)探索 SG 與 enfortumumab vedotin（靶向 Nectin-4 的 ADC）在 UC 中的協(xié)同作用，為 “雙 ADC” 聯(lián)合提供思路。

五、療效預(yù)測(cè)生物標(biāo)志物與耐藥機(jī)制5.1 潛在的療效預(yù)測(cè)標(biāo)志物

盡管 TROP2 ADC 已在臨床廣泛應(yīng)用，但目前尚無(wú)明確的療效預(yù)測(cè)生物標(biāo)志物，探索方向包括：

• TROP2 表達(dá)水平：ASCENT 試驗(yàn)亞組分析顯示，TROP2 高表達(dá)（H-score>300）的 TNBC 患者接受 SG 治療的 ORR（44%）高于中低表達(dá)組（22%），但差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義；TROPiCS-02 試驗(yàn)中，SG 療效與 TROP2 表達(dá)水平無(wú)顯著關(guān)聯(lián)，提示 TROP2 表達(dá)并非唯一預(yù)測(cè)因素。

• SLFN11 表達(dá)：Preclinical 研究顯示，SLFN11（一種干擾素誘導(dǎo)蛋白）高表達(dá)與 TOP1 抑制劑敏感性相關(guān)，可能成為 TROP2 ADC 的療效預(yù)測(cè)標(biāo)志物，但需臨床驗(yàn)證。

• DNA 損傷修復(fù)（DDR）缺陷：BRCA1/2 突變、RB1 缺失等 DDR 缺陷與 TOP1 抑制劑敏感性相關(guān)，ASCENT 試驗(yàn)中，BRCA 突變患者接受 SG 治療的 OS 更長(zhǎng)，提示 DDR 狀態(tài)可能具有預(yù)測(cè)價(jià)值。

TROP2 ADC 的耐藥機(jī)制尚未完全闡明，個(gè)案研究發(fā)現(xiàn)：

• TROP2 表達(dá)下調(diào)或突變：TACSTD2（編碼 TROP2）突變可導(dǎo)致 TROP2 功能異常，影響 ADC 內(nèi)化。

• TOP1 突變：TOP1 突變可降低 SN-38/DXd 的結(jié)合親和力，導(dǎo)致 payload 耐藥。

• 藥物外排增強(qiáng)：ABC 轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白家族過(guò)表達(dá)可能增加 payload 外排，降低胞內(nèi)藥物濃度。

這些發(fā)現(xiàn)為逆轉(zhuǎn)耐藥提供了潛在靶點(diǎn)，如開(kāi)發(fā) TROP2 抗體與 TOP1 抑制劑的新型偶聯(lián)物，或聯(lián)合 DDR 抑制劑增強(qiáng) payload 敏感性。

六、挑戰(zhàn)與未來(lái)展望6.1 當(dāng)前面臨的挑戰(zhàn)

• 毒性管理：ILD、骨髓抑制、口腔炎等不良反應(yīng)仍是臨床應(yīng)用的主要障礙，需優(yōu)化劑量方案和早期監(jiān)測(cè)策略。

• 生物標(biāo)志物缺乏：尚無(wú)統(tǒng)一的療效預(yù)測(cè)標(biāo)志物，導(dǎo)致部分患者可能無(wú)效治療，需加快標(biāo)志物發(fā)現(xiàn)與驗(yàn)證。

• 耐藥問(wèn)題：原發(fā)性和獲得性耐藥限制了長(zhǎng)期療效，需深入研究耐藥機(jī)制并開(kāi)發(fā)逆轉(zhuǎn)策略。

• 適應(yīng)癥重疊與選擇：多種 TROP2 ADC 在相同腫瘤中競(jìng)爭(zhēng)，需明確不同藥物的優(yōu)勢(shì)人群和適用場(chǎng)景。

• 優(yōu)化分子設(shè)計(jì)：開(kāi)發(fā)更穩(wěn)定的 linker、更高效低毒的 payload（如新型 TOP1 抑制劑、DNA 損傷劑），提高治療窗。

• 拓展聯(lián)合策略：探索與免疫檢查點(diǎn)抑制劑、靶向藥（如 EGFR 抑制劑）、化療的最佳組合，實(shí)現(xiàn) “1+1>2” 的協(xié)同效應(yīng)。

• 精準(zhǔn)分層治療：基于 TROP2 表達(dá)、SLFN11、DDR 狀態(tài)等標(biāo)志物，實(shí)現(xiàn)患者個(gè)體化治療。

• 探索新適應(yīng)癥：在胰腺癌、膽管癌等難治性腫瘤中開(kāi)展臨床試驗(yàn)，擴(kuò)大受益人群。

TROP2 ADC 的出現(xiàn)為實(shí)體瘤治療帶來(lái)了革命性突破，從首個(gè)藥物 SG 獲批到 Dato-DXd、SKB-264 等的快速發(fā)展，短短幾年內(nèi)已在多種腫瘤中展現(xiàn)出顯著療效。隨著臨床試驗(yàn)的深入和技術(shù)的進(jìn)步，TROP2 ADC 有望從后線治療逐步前移至一線、新輔助 /輔助治療，成為實(shí)體瘤治療的基石療法。

然而，我們也需清醒認(rèn)識(shí)到當(dāng)前存在的挑戰(zhàn)，通過(guò)多學(xué)科協(xié)作優(yōu)化治療方案、探索耐藥機(jī)制、開(kāi)發(fā)預(yù)測(cè)標(biāo)志物，才能讓這一 “精準(zhǔn)制導(dǎo)武器” 更好地造福癌癥患者。未來(lái)，TROP2 ADC 與其他療法的聯(lián)合將開(kāi)啟癌癥治療的新篇章，推動(dòng)實(shí)體瘤治療進(jìn)入 “精準(zhǔn) + 聯(lián)合” 的新時(shí)代。

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