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一文讀懂 TROP2 ADC:從作用機(jī)制到臨床療效,這篇講透了

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摘要:TROP2(滋養(yǎng)層細(xì)胞表面抗原 2)作為一種在多種實(shí)體瘤中高表達(dá)的腫瘤相關(guān)抗原,已成為抗體藥物偶聯(lián)物(ADCs)開(kāi)發(fā)的熱門靶點(diǎn)。本文系統(tǒng)介紹了 TROP2 的生物學(xué)特性及其在腫瘤中的表達(dá)特征,重點(diǎn)解析了 Sacituzumab Govitecan、Datopotamab Deruxtecan、SKB-264 等代表性 TROP2 ADC 的分子設(shè)計(jì)、作用機(jī)制與臨床療效,詳細(xì)梳理了這些藥物在三陰性乳腺癌、非小細(xì)胞肺癌、尿路上皮癌等多種實(shí)體瘤中的臨床試驗(yàn)結(jié)果。同時(shí),探討了 TROP2 ADC 與免疫治療、PARP 抑制劑等聯(lián)合療法的研究進(jìn)展,分析了療效預(yù)測(cè)生物標(biāo)志物的探索現(xiàn)狀,并展望了該領(lǐng)域面臨的挑戰(zhàn)與未來(lái)發(fā)展方向,為讀者全面呈現(xiàn) TROP2 ADC 在實(shí)體瘤治療中的應(yīng)用價(jià)值與前景。一、引言:TROP2—— 實(shí)體瘤治療的新靶點(diǎn)

在癌癥治療的精準(zhǔn)化浪潮中,抗體藥物偶聯(lián)物(ADCs)憑借 “靶向遞送 + 強(qiáng)效殺傷” 的獨(dú)特優(yōu)勢(shì),已成為實(shí)體瘤和血液腫瘤治療的重要突破方向。繼 HER2 靶向 ADC 取得成功后,TROP2(滋養(yǎng)層細(xì)胞表面抗原 2)作為一種廣泛表達(dá)于多種上皮源性腫瘤的抗原,逐漸成為 ADC 開(kāi)發(fā)的 “新寵”。

TROP2 是一種 I 型跨膜糖蛋白,最初在人類滋養(yǎng)層細(xì)胞中被發(fā)現(xiàn),其編碼基因 TACSTD2 位于染色體 1p32.1。盡管其具體生物學(xué)功能尚未完全闡明,但研究證實(shí)它通過(guò)參與細(xì)胞周期調(diào)控、促進(jìn)腫瘤細(xì)胞增殖等機(jī)制,在癌癥發(fā)展中發(fā)揮關(guān)鍵作用。更重要的是,TROP2 在多種實(shí)體瘤中存在異常高表達(dá),而在正常組織中表達(dá)有限,這使其成為理想的治療靶點(diǎn)。

近年來(lái),以 TROP2 為靶點(diǎn)的 ADC 藥物如 Sacituzumab Govitecan、Datopotamab Deruxtecan 等相繼進(jìn)入臨床并獲批,為晚期實(shí)體瘤患者帶來(lái)了新的治療選擇。本文將深入解析 TROP2 ADC 的研發(fā)進(jìn)展、臨床應(yīng)用及未來(lái)潛力,揭示這一新興療法如何改變實(shí)體瘤治療格局。

二、TROP2 的生物學(xué)特性與腫瘤表達(dá)譜2.1 TROP2 的分子特征與功能

TROP2 又稱 M1S1、GA7331 等,是一種由 323 個(gè)氨基酸組成的跨膜蛋白,包含 extracellular 結(jié)構(gòu)域、跨膜區(qū)和胞內(nèi)結(jié)構(gòu)域。其胞內(nèi)結(jié)構(gòu)域通過(guò)與細(xì)胞內(nèi)信號(hào)分子相互作用,參與調(diào)控細(xì)胞增殖、分化和凋亡等過(guò)程。研究發(fā)現(xiàn),TROP2 可通過(guò)激活 PI3K/Akt、MAPK 等信號(hào)通路,促進(jìn)腫瘤細(xì)胞的生長(zhǎng)和侵襲,因此被視為 “促癌蛋白”。

在正常組織中,TROP2 主要表達(dá)于胎盤、乳腺、前列腺等上皮組織,且表達(dá)水平較低;而在腫瘤組織中,其表達(dá)顯著上調(diào),這一特性為靶向治療提供了基礎(chǔ)。

2.2 TROP2 在實(shí)體瘤中的表達(dá)分布

TROP2 在多種實(shí)體瘤中存在高表達(dá),尤其在三陰性乳腺癌(TNBC)非小細(xì)胞肺癌(NSCLC)尿路上皮癌(UC)等腫瘤中表達(dá)率顯著。如圖 1 所示,在宮頸鱗癌中 TROP2 表達(dá)率高達(dá) 89%,三陰性乳腺癌中為 78%,非小細(xì)胞肺癌腺癌亞型為 64%、鱗癌亞型為 75%,子宮內(nèi)膜癌為 72%,這些數(shù)據(jù)為 TROP2 靶向治療的廣泛應(yīng)用提供了依據(jù)。

值得注意的是,TROP2 高表達(dá)往往與患者預(yù)后不良相關(guān)。一項(xiàng)包含 16 項(xiàng)研究、超過(guò) 200 名患者的薈萃分析顯示,TROP2 高表達(dá)與實(shí)體瘤患者的總生存期(OS)和無(wú)病生存期(DFS)縮短顯著相關(guān),進(jìn)一步支持了靶向 TROP2 的治療價(jià)值。


圖 1:不同人類實(shí)體瘤中 TROP2 的表達(dá)分布

三、代表性 TROP2 ADC 藥物的研發(fā)與臨床應(yīng)用3.1 Sacituzumab Govitecan:首個(gè)獲批的 TROP2 ADC

Sacituzumab Govitecan(SG,商品名 Trodelvy)是由靶向 TROP2 的人源化單克隆抗體 hRS7 與拓?fù)洚悩?gòu)酶 I 抑制劑SN-38通過(guò)可切割 linker 連接而成的 ADC,藥物抗體比(DAR)為 7.6:1。SN-38 是伊立替康的活性代謝產(chǎn)物,其細(xì)胞毒性是伊立替康的 3 倍,且通過(guò)可水解 linker 釋放,可產(chǎn)生旁觀者效應(yīng),對(duì) TROP2 低表達(dá)或異質(zhì)性表達(dá)的腫瘤細(xì)胞也有殺傷作用。

3.1.1 臨床療效數(shù)據(jù)

SG 的臨床突破始于一項(xiàng)名為 IMMU-132-01 的 I/II 期籃子試驗(yàn),該試驗(yàn)在多種實(shí)體瘤中驗(yàn)證了其療效:

  • 三陰性乳腺癌(TNBC):在 108 例既往接受過(guò)≥2 線治療的轉(zhuǎn)移性 TNBC 患者中,客觀緩解率(ORR)為 33.3%,中位無(wú)進(jìn)展生存期(mPFS)為 5.5 個(gè)月,中位總生存期(mOS)為 13.0 個(gè)月。基于此,SG 于 2021 年 4 月獲 FDA 批準(zhǔn)用于轉(zhuǎn)移性 TNBC 的三線治療。

  • 尿路上皮癌(UC):在 TROPHY-U-01 試驗(yàn)中,113 例既往接受過(guò)鉑類化療和免疫治療的轉(zhuǎn)移性 UC 患者接受 SG 治療,ORR 為 27%,mPFS 為 5.4 個(gè)月,mOS 為 10.9 個(gè)月,2021 年 4 月獲 FDA 加速批準(zhǔn)用于該人群。

  • 激素受體陽(yáng)性 / HER2 陰性乳腺癌(HR+/HER2- BC):III 期 TROPiCS-02 試驗(yàn)顯示,在 543 例難治性 HR+/HER2- BC 患者中,SG 組 mPFS 為 5.5 個(gè)月,mOS 為 14.4 個(gè)月,顯著優(yōu)于化療組,2023 年 2 月獲 FDA 批準(zhǔn)用于該適應(yīng)癥。

3.1.2 安全性特征

SG 的主要不良反應(yīng)為中性粒細(xì)胞減少(51%,≥3 級(jí))、腹瀉(10%,≥3 級(jí))和發(fā)熱性中性粒細(xì)胞減少(6%),但通過(guò)預(yù)防性使用生長(zhǎng)因子和對(duì)癥處理,多數(shù)患者可耐受,因毒性停藥率僅為 5%。

3.2 Datopotamab Deruxtecan:新一代 TROP2 ADC

Datopotamab Deruxtecan(Dato-DXd,DS-1062)是由靶向 TROP2 的人源化 IgG1 抗體與拓?fù)洚悩?gòu)酶 I 抑制劑DXd通過(guò)四肽可切割 linker 連接而成,DAR 為 4。與 SG 相比,其 linker 更穩(wěn)定,僅在腫瘤微環(huán)境中被蛋白酶切割,可減少脫靶毒性;同時(shí) DXd 釋放緩慢(3 周后僅 5% 在循環(huán)中),延長(zhǎng)了抗腫瘤作用時(shí)間。

3.2.1 臨床療效數(shù)據(jù)

在 I 期 TROPION-PanTumor01 試驗(yàn)中,Dato-DXd 在多種實(shí)體瘤中顯示出良好活性:

  • 三陰性乳腺癌(TNBC):44 例既往接受過(guò)中位 3 線治療的患者中,ORR 為 32%,疾病控制率(DCR)為 80%,mPFS 為 4.3 個(gè)月,mOS 為 12.9 個(gè)月,且未接受過(guò)拓?fù)洚悩?gòu)酶 I 抑制劑治療的患者 ORR 達(dá) 44%。

  • 非小細(xì)胞肺癌(NSCLC):180 例患者中,6mg/kg 劑量組 ORR 為 26%,mPFS 為 6.9 個(gè)月,mOS 為 11.4 個(gè)月;尤其在存在可靶向基因組改變的患者中,ORR 達(dá) 35%,中位緩解持續(xù)時(shí)間(mDOR)超過(guò) 9 個(gè)月。

  • HR+/HER2 - 乳腺癌:41 例患者中,ORR 為 27%,DCR 為 85%,mPFS 為 8.3 個(gè)月,顯示出持久的疾病控制效果。

3.2.2 安全性特征

Dato-DXd 最常見(jiàn)的不良反應(yīng)為口腔炎(73%)、惡心(66%)和疲勞(34%),≥3 級(jí)不良反應(yīng)主要為貧血和肺炎。需注意的是,其存在間質(zhì)性肺病(ILD)風(fēng)險(xiǎn)(6 例,其中 3 例為 5 級(jí)),主要發(fā)生在 8mg/kg 劑量組,因此推薦臨床使用劑量為 6mg/kg,每 3 周一次。

3.3 SKB-264:國(guó)產(chǎn) TROP2 ADC 的潛力選手

SKB-264 是由中國(guó) Klus Pharma 開(kāi)發(fā)的 TROP2 ADC,由人源化抗體 hRS7 與喜樹(shù)堿類拓?fù)洚悩?gòu)酶 I 抑制劑通過(guò)含 PEG8 的可切割 linker 連接而成,DAR 為 7.4。其獨(dú)特的 linker 設(shè)計(jì)增強(qiáng)了藥物穩(wěn)定性和水溶性,減少了 aggregation 風(fēng)險(xiǎn)。

在 I/II 期試驗(yàn)(NCT04152499)中,SKB-264 在多種實(shí)體瘤中顯示出優(yōu)異活性:

  • 17 例可評(píng)估患者的 ORR 為 41.2%,DCR 為 70.6%,尤其在 TNBC(ORR 40%)、卵巢癌(ORR 60%)中療效突出。

  • 在 TNBC 劑量擴(kuò)展隊(duì)列中,4mg/kg 和 5mg/kg 組的確認(rèn) ORR 分別為 46.1% 和 62.5%,≥3 級(jí)不良反應(yīng)主要為中性粒細(xì)胞減少(23.7%)和貧血(20.3%),無(wú) ILD 報(bào)道,安全性良好。

目前,III 期試驗(yàn)(NCT05347134)正在比較 SKB-264 與標(biāo)準(zhǔn)化療在晚期 TNBC 中的療效,有望成為國(guó)產(chǎn) TROP2 ADC 的里程碑。

3.4 其他在研 TROP2 ADC

除上述藥物外,多款 TROP2 ADC 處于臨床開(kāi)發(fā)階段:

  • BAT8008:由 Bio-Thera 開(kāi)發(fā),含拓?fù)洚悩?gòu)酶 I 抑制劑 payload,DAR 為 6,Preclinical 研究顯示其具有強(qiáng)效抗腫瘤活性和旁觀者效應(yīng),目前 I 期試驗(yàn)(NCT05620017)正在進(jìn)行。

  • JS-108:采用非可切割 linker 連接抗微管 payload,I 期試驗(yàn)(NCT04601285)探索其在晚期實(shí)體瘤中的安全性和劑量。

  • DB-1305:搭載新型拓?fù)洚悩?gòu)酶 I 抑制劑 P1021,Preclinical 研究顯示其抗腫瘤活性優(yōu)于 Dato-DXd,I/IIa 期試驗(yàn)(NCT05438329)已啟動(dòng)。

四、TROP2 ADC 的臨床試驗(yàn)全景(表 1-3)4.1 單藥治療臨床試驗(yàn)結(jié)果

表 1 匯總了 TROP2 ADC 在不同實(shí)體瘤中的關(guān)鍵臨床數(shù)據(jù),涵蓋 ORR、mDOR、mPFS 和 mOS 等核心指標(biāo)。從數(shù)據(jù)可見(jiàn),SG 和 Dato-DXd 在 TNBC、NSCLC、UC 等腫瘤中均展現(xiàn)出優(yōu)于傳統(tǒng)化療的療效,尤其在多線治療失敗的患者中仍能帶來(lái)臨床獲益,驗(yàn)證了 TROP2 ADC 的臨床價(jià)值。


4.2 正在進(jìn)行的單藥臨床試驗(yàn)

表 2 列出了當(dāng)前全球范圍內(nèi)正在開(kāi)展的 TROP2 ADC 單藥臨床試驗(yàn),涉及腦瘤、食管癌、宮頸癌、前列腺癌等多種腫瘤類型,既有晚期難治性疾病的治療探索,也包括新輔助 / 輔助治療場(chǎng)景,如 NeoSTAR 試驗(yàn)(NCT04230109)探索 SG 在局部 TNBC 新輔助治療中的作用,SASCIA 試驗(yàn)(NCT04595565)評(píng)估 SG 在 HR+ BC 輔助治療中的價(jià)值,這些研究將進(jìn)一步拓展 TROP2 ADC 的應(yīng)用邊界。



4.3 聯(lián)合治療臨床試驗(yàn)進(jìn)展

為進(jìn)一步提升療效,TROP2 ADC 與其他療法的聯(lián)合策略成為研究熱點(diǎn),表 3 展示了相關(guān)臨床試驗(yàn)布局:

  • 與免疫治療聯(lián)合:如 TROPHY-U-01 隊(duì)列 3 中,SG 聯(lián)合 pembrolizumab 在 UC 中的 ORR 達(dá) 41%,mDOR 為 11.1 個(gè)月;BEGONIA 試驗(yàn)中,Dato-DXd 聯(lián)合 durvalumab 在 TNBC 中的 ORR 高達(dá) 73.6%,顯著優(yōu)于單藥,證實(shí)了 “ADC + 免疫” 的協(xié)同潛力。

  • 與 PARP 抑制劑聯(lián)合:基于 Preclinical 研究中 SG 與奧拉帕利的協(xié)同作用,多項(xiàng)試驗(yàn)(如 NCT04039230)探索其在 TNBC、卵巢癌等中的療效,尤其針對(duì) HRD(同源重組缺陷)患者。

  • 與其他 ADC 聯(lián)合:如 NCT04724018 試驗(yàn)探索 SG 與 enfortumumab vedotin(靶向 Nectin-4 的 ADC)在 UC 中的協(xié)同作用,為 “雙 ADC” 聯(lián)合提供思路。



五、療效預(yù)測(cè)生物標(biāo)志物與耐藥機(jī)制5.1 潛在的療效預(yù)測(cè)標(biāo)志物

盡管 TROP2 ADC 已在臨床廣泛應(yīng)用,但目前尚無(wú)明確的療效預(yù)測(cè)生物標(biāo)志物,探索方向包括:

  • TROP2 表達(dá)水平:ASCENT 試驗(yàn)亞組分析顯示,TROP2 高表達(dá)(H-score>300)的 TNBC 患者接受 SG 治療的 ORR(44%)高于中低表達(dá)組(22%),但差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義;TROPiCS-02 試驗(yàn)中,SG 療效與 TROP2 表達(dá)水平無(wú)顯著關(guān)聯(lián),提示 TROP2 表達(dá)并非唯一預(yù)測(cè)因素。

  • SLFN11 表達(dá):Preclinical 研究顯示,SLFN11(一種干擾素誘導(dǎo)蛋白)高表達(dá)與 TOP1 抑制劑敏感性相關(guān),可能成為 TROP2 ADC 的療效預(yù)測(cè)標(biāo)志物,但需臨床驗(yàn)證。

  • DNA 損傷修復(fù)(DDR)缺陷:BRCA1/2 突變、RB1 缺失等 DDR 缺陷與 TOP1 抑制劑敏感性相關(guān),ASCENT 試驗(yàn)中,BRCA 突變患者接受 SG 治療的 OS 更長(zhǎng),提示 DDR 狀態(tài)可能具有預(yù)測(cè)價(jià)值。

5.2 耐藥機(jī)制

TROP2 ADC 的耐藥機(jī)制尚未完全闡明,個(gè)案研究發(fā)現(xiàn):

  • TROP2 表達(dá)下調(diào)或突變:TACSTD2(編碼 TROP2)突變可導(dǎo)致 TROP2 功能異常,影響 ADC 內(nèi)化。

  • TOP1 突變:TOP1 突變可降低 SN-38/DXd 的結(jié)合親和力,導(dǎo)致 payload 耐藥。

  • 藥物外排增強(qiáng):ABC 轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白家族過(guò)表達(dá)可能增加 payload 外排,降低胞內(nèi)藥物濃度。

這些發(fā)現(xiàn)為逆轉(zhuǎn)耐藥提供了潛在靶點(diǎn),如開(kāi)發(fā) TROP2 抗體與 TOP1 抑制劑的新型偶聯(lián)物,或聯(lián)合 DDR 抑制劑增強(qiáng) payload 敏感性。

六、挑戰(zhàn)與未來(lái)展望6.1 當(dāng)前面臨的挑戰(zhàn)

  • 毒性管理:ILD、骨髓抑制、口腔炎等不良反應(yīng)仍是臨床應(yīng)用的主要障礙,需優(yōu)化劑量方案和早期監(jiān)測(cè)策略。

  • 生物標(biāo)志物缺乏:尚無(wú)統(tǒng)一的療效預(yù)測(cè)標(biāo)志物,導(dǎo)致部分患者可能無(wú)效治療,需加快標(biāo)志物發(fā)現(xiàn)與驗(yàn)證。

  • 耐藥問(wèn)題:原發(fā)性和獲得性耐藥限制了長(zhǎng)期療效,需深入研究耐藥機(jī)制并開(kāi)發(fā)逆轉(zhuǎn)策略。

  • 適應(yīng)癥重疊與選擇:多種 TROP2 ADC 在相同腫瘤中競(jìng)爭(zhēng),需明確不同藥物的優(yōu)勢(shì)人群和適用場(chǎng)景。

6.2 未來(lái)發(fā)展方向
  • 優(yōu)化分子設(shè)計(jì):開(kāi)發(fā)更穩(wěn)定的 linker、更高效低毒的 payload(如新型 TOP1 抑制劑、DNA 損傷劑),提高治療窗。

  • 拓展聯(lián)合策略:探索與免疫檢查點(diǎn)抑制劑、靶向藥(如 EGFR 抑制劑)、化療的最佳組合,實(shí)現(xiàn) “1+1>2” 的協(xié)同效應(yīng)。

  • 精準(zhǔn)分層治療:基于 TROP2 表達(dá)、SLFN11、DDR 狀態(tài)等標(biāo)志物,實(shí)現(xiàn)患者個(gè)體化治療。

  • 探索新適應(yīng)癥:在胰腺癌、膽管癌等難治性腫瘤中開(kāi)展臨床試驗(yàn),擴(kuò)大受益人群。

七、結(jié)語(yǔ)

TROP2 ADC 的出現(xiàn)為實(shí)體瘤治療帶來(lái)了革命性突破,從首個(gè)藥物 SG 獲批到 Dato-DXd、SKB-264 等的快速發(fā)展,短短幾年內(nèi)已在多種腫瘤中展現(xiàn)出顯著療效。隨著臨床試驗(yàn)的深入和技術(shù)的進(jìn)步,TROP2 ADC 有望從后線治療逐步前移至一線、新輔助 /輔助治療,成為實(shí)體瘤治療的基石療法。

然而,我們也需清醒認(rèn)識(shí)到當(dāng)前存在的挑戰(zhàn),通過(guò)多學(xué)科協(xié)作優(yōu)化治療方案、探索耐藥機(jī)制、開(kāi)發(fā)預(yù)測(cè)標(biāo)志物,才能讓這一 “精準(zhǔn)制導(dǎo)武器” 更好地造福癌癥患者。未來(lái),TROP2 ADC 與其他療法的聯(lián)合將開(kāi)啟癌癥治療的新篇章,推動(dòng)實(shí)體瘤治療進(jìn)入 “精準(zhǔn) + 聯(lián)合” 的新時(shí)代。

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我愛(ài)英超
2025-07-23 23:24:53
女子地鐵怒吼多名乘客:因無(wú)人讓座,吐槽國(guó)人素質(zhì)低,夸獎(jiǎng)美國(guó)好

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娜烏和西卡
2025-07-23 18:44:24
結(jié)束流浪!25歲菲利克斯三賽季5次換隊(duì),1億身價(jià)的金童僅剩2000萬(wàn)

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直播吧
2025-07-23 14:46:08
張雪峰發(fā)聲:這6個(gè)專業(yè)考研也難翻身!普通家庭的孩子千萬(wàn)要聽(tīng)勸

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優(yōu)墨出品
2025-07-22 16:48:08
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毒sir財(cái)經(jīng)
2025-04-25 22:21:31
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2025-07-05 10:38:05
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火山詩(shī)話
2025-07-23 14:00:29
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風(fēng)口招財(cái)豬
2025-07-24 01:20:54
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2025-07-23 12:27:16
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2025-07-22 23:36:00
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