腦聲小店基于深度科研洞察，專注為動物實驗提供"簡器械·精實驗"解決方案。我們突破高精設(shè)備局限，開發(fā)手工定制化儀器及配件，通過科研巧思將基礎(chǔ)工具轉(zhuǎn)化為創(chuàng)新實驗方案。產(chǎn)品涵蓋行為學(xué)裝置、操作輔助工具等，使實驗室在保持操作簡效的同時，實現(xiàn)精細(xì)化數(shù)據(jù)采集，助力科研人員以創(chuàng)造性思維發(fā)掘簡易儀器的潛在科研價值。

藝術(shù)家服用LSD后創(chuàng)作的畫作

圖來源：Wikipedia

迷幻藥物如LSD、裸蓋菇素（Psilocybin）、DMT和MDMA等，在20世紀(jì)中期曾被廣泛用于精神疾病的治療探索。然而，由于其致幻效應(yīng)和社會文化因素的影響，許多國家對這些藥物實施了嚴(yán)格的法律管制，導(dǎo)致其在醫(yī)學(xué)領(lǐng)域的應(yīng)用一度停滯。

經(jīng)典的致幻藥物，如LSD、裸蓋菇素和麥斯卡林（mescaline）通過激活5-HT2A血清素受體（5-HT2AR）來發(fā)揮其致幻作用。近期的臨床研究表明，經(jīng)典的致幻藥物可能還對許多神經(jīng)精神疾病具有潛在治療作用，包括抑郁癥、焦慮癥、偏頭痛和藥物濫用以及創(chuàng)傷后應(yīng)激障礙（PTSD）。

基于此，2025年7月16日，美國北卡羅來納大學(xué)教堂山分校藥理學(xué)系Brian Shoichet研究團隊在Neuron雜志發(fā)表了“The polypharmacology of psychedelics reveals multiple targets for potential therapeutics”揭示了致幻藥物具有復(fù)雜的多重藥理學(xué)特性，能夠作用于包括5-HT受體家族在內(nèi)的多個神經(jīng)遞質(zhì)受體和信號通路。這一特性揭示了其在治療精神疾病中的廣泛潛力，為開發(fā)新型神經(jīng)精神類藥物提供了多個可能的靶點。

在本研究中，作者評估了色胺類、苯乙胺類和麥角酰胺類41種經(jīng)典的致幻藥物。對這些化合物在318種人類G蛋白偶聯(lián)受體（GPCRs）上的作用進行了分析，以闡明它們的作用靶點譜；而對于LSD，則進一步分析了其對450多種人類激酶的作用。發(fā)現(xiàn)這些致幻藥物在幾乎所有的血清素受體、多巴胺受體和腎上腺素受體上都具有強效且有效的作用。作者量化了它們對多種信號轉(zhuǎn)導(dǎo)蛋白的激活能力，發(fā)現(xiàn)這些致幻藥物能夠激活多個5-HT2AR相關(guān)的信號通路，而每種通路都與體內(nèi)致幻藥物樣作用相關(guān)。作者的研究結(jié)果表明，致幻藥物的作用可能由多個分子靶點共同參與和影響。

圖一 致幻化合物的選擇與藥理學(xué)表征策略

長期以來，致幻化合物表現(xiàn)出復(fù)雜的多重藥理學(xué)特性，但很少有研究系統(tǒng)地對這類化合物進行全面表征。

在此，作者想識別致幻化合物可能激活的潛在生物靶點。利用三種典型的致幻藥物（LSD、裸蓋菇素和麥斯卡林），這三種致幻藥物在預(yù)測靶點方面顯示出高度重疊，表明它們作用于多個受體和生物靶點。

最初從Erowid、Wikipedia和isomerdesign.com數(shù)據(jù)庫中篩選出255種在人類中具有報道致幻樣作用的化合物。為了評估這些化合物所覆蓋的化學(xué)空間，計算了每種化合物組合之間的成對Tanimoto系數(shù)（TC）。基于這一成對TC，識別出31種化合物，它們代表了各種致幻化合物類型所覆蓋的化學(xué)空間。作者又額外納入了10種苯乙胺類和麥角酰胺類的類似物，最終構(gòu)建了一個包含41種化合物的化合物庫。有了這個化合物庫后，使用SEA方法識別這41種化合物與整個可藥用基因組之間的潛在相互作用。

經(jīng)典的致幻藥物展現(xiàn)出復(fù)雜的預(yù)測藥理學(xué)“多向性”網(wǎng)絡(luò)。為了實驗驗證這些預(yù)測，作者設(shè)計了以下研究流程：

第一，利用PRESTO-Tango文庫對318種GPCR進行化合物篩選并對LSD進行覆蓋450多種激酶的激酶組篩選；第二，通過放射性配體結(jié)合實驗和基于生物發(fā)光的TRUPATH平臺，對已知的受體-轉(zhuǎn)導(dǎo)蛋白對進行功能表征；第三，進行數(shù)據(jù)分析，揭示模式并探索潛在的作用機制。

圖二 TRUPATH分析揭示了致幻化合物對GPCR-G蛋白激活的無偏性特征

作者的研究進一步利用TRUPATH生物傳感器對5-HT、多巴胺和腎上腺素受體家族的功能活性進行了表征，并量化了它們與不同G蛋白的偶聯(lián)模式。同時，作者還進行了BRET1實驗，檢測5-HT2AR對β-Arr1和β-Arr2的招募情況。為消除實驗間差異，作者利用每種受體的內(nèi)源性配體作為參考標(biāo)準(zhǔn)，所有數(shù)據(jù)均以其最大反應(yīng)為基準(zhǔn)進行歸一化處理。TRUPATH平臺對受體儲備不敏感，能夠提供一種統(tǒng)一的、物理層面的受體誘導(dǎo)G蛋白激活測量方式。

研究結(jié)果顯示，致幻化合物廣泛激活5-HT受體，所有測試化合物均激活5-HT2AR、5-HT2BR和5-HT2CR，并在5-HT2AR和5-HT2BR上表現(xiàn)出更高的效能。在多巴胺受體方面，麥角酰胺類化合物強烈激活D1、D2、D3、D4和D5受體，但Bu-LAD和METALLAD在D1和D5上活性較弱。部分色胺類如4-AcO-MALT、5-MeO-DMT、5-MeO-DALT、5-OH-DMT和裸蓋菇醇激活D2、D3和D4受體，但不在D1和D5上表現(xiàn)出活性（5-MeO-DALT對D5有微弱作用）。苯乙胺類如Aleph-1、Allylmescaline、Bromo-DragonFLY、BL-3912A、MAL、麥斯卡林和TCB-2也激活D2、D3和D4，但對D1和D5無作用。

腦聲常談建立了多個《動物模型構(gòu)建與行為評估》交流群，群內(nèi)分享各種經(jīng)典和前沿的行為范式，共同交流解決動物實驗中遇到的棘手問題，避坑少走彎路！有需要的老師可以掃碼添加微信進入討論群！

此外，一些色胺類化合物如4-AcO-MALT、5-MeO-DMT、5-MeO-DALT、N,N DMT和裸蓋菇醇激活α1AR-Gα15和Gαz通路；而5-MeO-DMT、5-MeO-DALT和N,N DMT在α1BR和α1DR上主要激活Gαz通路。麥角酰胺類如AL-LAD、Bu-LAD、DIPLA、ETH-LAD、LAMPA、LSD、LSZ和Nor-LSD主要激活α1AR、α1BR和α1DR，但效力和效能存在差異。α2AR、α2BR和α2CR對色胺類和苯乙胺類基本無反應(yīng)，但可被麥角酰胺類激活。所有化合物均未激活β1AR，而ETH-LAD激活β2AR，AL-LAD、DAM-57、ETH-LAD、LAMPA和LSD激活β3AR。

結(jié)果顯示，5-HT2和5-HT1家族受體在排名中占主導(dǎo)地位。此外，如利舒脲、ETH-LAD和27T7-NBOME激活D2受體，DMCPA是唯一激活β1AR的化合物。還計算了所有致幻化合物在不同受體和通路中的平均轉(zhuǎn)導(dǎo)系數(shù)（Δlog10(τ/KA)），發(fā)現(xiàn)它們在5-HT2AR的Gαq、β-Arr1和β-Arr2通路中比5-HT表現(xiàn)出更強的激活能力，在5-HT1和5-HT2通路中也有中等程度激活。非致幻化合物如BL-3912A、利舒脲、MDMA、methylone和5-MAPDB未表現(xiàn)出顯著活性。

按化學(xué)類別分析顯示，麥角酰胺類在5-HT2AR、多巴胺和腎上腺素受體上的轉(zhuǎn)導(dǎo)系數(shù)最高，而苯乙胺類在多個5-HT1AR、多巴胺和腎上腺素受體上活性較低。本研究結(jié)果表明，非致幻化合物利舒脲和BL-3912A激活的受體-G蛋白通路數(shù)量明顯少于經(jīng)典致幻藥物。值得注意的是，BL-3912A與強效致幻劑DOM僅在胺基α位相差一個亞甲基，但二者在受體激活模式上存在顯著差異。DOM激活多個5-HT受體亞型，而BL-3912A主要作用于5-HT1和5-HT2家族。同樣，利舒脲在多個5-HT1和5-HT2通路中的激活能力也弱于LSD。

盡管致幻藥物主要通過激活5-HT2AR發(fā)揮作用，但它們也激活密切相關(guān)的5-HT2BR，這可能帶來潛在的安全風(fēng)險。5-HT2BR的激活與人類瓣膜性心臟病相關(guān)，因此在長期使用致幻藥物時應(yīng)引起重視。所有測試致幻化合物均激活5-HT2BR-Gαq通路且除methylone外，其他配體也激活Gα11和Gα15通路。

圖三 麥角酰胺的結(jié)合與功能反應(yīng)

配體在受體上的停留時間可以顯著調(diào)節(jié)藥物作用。

關(guān)于致幻分子的作用機制，一個經(jīng)常被提出的問題是：配體的解離速率是否會影響偏向性信號傳導(dǎo)或致幻潛力。LSD具有特別緩慢的解離速率影響了它的信號傳導(dǎo)和體內(nèi)作用。為了研究這種緩慢的解離是否也存在于非致幻藥物中，作者將LSD的解離常數(shù)與非致幻性的LSD類似物利舒脲進行了比較。作者發(fā)現(xiàn)，利舒脲是一種偏向Gαq通路的5-HT2A受體激動劑，與β-Arr2通路相比，它在Gαq信號傳導(dǎo)中表現(xiàn)出更高的效價和效能，利舒脲更傾向于激活Gαq通路而不是β-Arr2通路。當(dāng)LSD孵育時間延長至3小時后，它在β-Arr2招募方面表現(xiàn)出比Gαq通路更強的偏向性和效能。

與LSD類似，利舒脲也具有緩慢的解離速率：它與5-HT2A受體的結(jié)合速率（Kon）為1.78×10?±1.03×10?M?1min?1，而其解離速率（koff）為0.006±0.002min?1，在37°C下的半衰期約為125分鐘。LSD的結(jié)合速率為Kon=1.58×10?±4.06×10?M?1min?1，解離速率為koff=0.005±0.001min?1，在37°C下的半衰期為221分鐘。利舒脲在5-HT2A受體上的緩慢解離和較長的停留時間與LSD類似，這表明配體在受體上的停留時間長短似乎與其是否具有致幻潛力無關(guān)。

圖四 全文摘要圖

總結(jié)

隨著近年來對致幻劑治療潛力的重新關(guān)注，數(shù)據(jù)庫為闡明這些分子的作用機制提供了堅實的基礎(chǔ)。目前的治療候選藥物主要集中在少數(shù)幾種致幻劑，例如裸蓋菇素、LSD、麥司卡林等，而數(shù)據(jù)庫有助于篩選出更多具有臨床開發(fā)潛力的類似化合物。作者的研究數(shù)據(jù)顯示，這些分子在數(shù)十種受體上產(chǎn)生的信號效應(yīng)，可能與它們的治療作用密切相關(guān)。此外，在選擇新的候選藥物時，該數(shù)據(jù)庫不僅有助于進一步闡明其作用機制，還能基于“反靶點”活性預(yù)測潛在的不良反應(yīng)，從而降低開發(fā)風(fēng)險。

盡管迷幻藥物具有潛在治療價值，但其致幻作用（如改變感知、情緒和自我意識）在臨床上仍是一個重要障礙。許多關(guān)于迷幻藥物作用機制的研究依賴于動物模型，但這些模型難以完全模擬人類的主觀體驗和復(fù)雜心理反應(yīng)。

文章來源

https://doi.org/10.1016/j.neuron.2025.06.012