1月23日，東南大學生命科學與技術學院、東南大學附屬中大醫院腫瘤科高山教授團隊在Proceedings of the National Academy of Science of the United States of America雜志上發表了題為Complement C3 of Tumor-derived Extracellular Vesicles Promotes Metastasis of RCC via Recruitment of Immunosuppressive Myeloid Cells的研究論文，系統研究了腎癌細胞來源的EV C3通過招募具有免疫抑制功能的骨髓細胞進而促進轉移的機制。東南大學與中國科學技術大學聯培博士生張藝碧為該論文第一作者，高山教授為該論文通訊作者。

據悉，補體系統是固有免疫系統的重要組成部分，發揮調節吞噬、介導炎癥反應以及協助免疫細胞對抗感染并維持機體穩態的功能。C3是補體系統的中心效應分子，通過經典途徑、凝集素途徑或旁路途徑被激活后，產生活性片段C3a和C3b，這些片段不僅參與免疫反應，也在腫瘤發生發展中發揮重要功能。C3a/C3aR軸通過破壞上皮細胞間的緊密連接、激活腫瘤相關成纖維細胞和招募中性粒細胞促進腫瘤轉移，但是補體系統影響腫瘤進展和免疫微環境的機制還有很多的未知等待探索。

腫瘤細胞分泌的因子，尤其是細胞外囊泡（extracellular vesicles，EVs），在轉移前生態位形成過程中發揮著重要功能。這個過程包括血管泄漏、造血、細胞外基質重塑和免疫抑制微環境產生。目前，關于EV C3在腫瘤轉移以及轉移前生態位形成過程中的具體功能和作用機制尚不明確。

研究人員為了鑒定轉移相關的EVs關鍵分子，利用定量質譜分析比較了腎細胞癌轉移細胞和原位細胞分泌的EV蛋白質豐度，結果發現補體蛋白C3在轉移細胞系的EVs中含量升高。在功能方面，體外表型實驗結果顯示C3促進細胞生長但不影響遷移和侵襲。在免疫缺陷小鼠體內C3不影響轉移，但是在免疫健全小鼠體內C3促進轉移，說明C3在體內的促轉移作用依賴于免疫系統。為了進一步探究EV C3對肺轉移部位腫瘤免疫微環境的影響，研究人員利用流式細胞儀檢測了各類免疫細胞的比例，分析顯示EV C3能夠招募具有免疫抑制功能的腫瘤相關巨噬細胞（tumor-associated macrophages，TAMs）和多形核骨髓來源免疫抑制細胞（polymorphonuclear myeloid-derived suppressor cells，PMN-MDSCs），促進轉移部位免疫抑制微環境的形成進而促進轉移。在分子機制上，EV C3被肺轉移部位的巨噬細胞吸收，促進該細胞分泌趨化因子CCL2和CXCL1，它們分別負責招募TAMs和PMN-MDSCs。利用小分子抑制劑阻斷CCL2/CCR2和CXCL1/CXCR2軸后，C3的促招募和促轉移作用被抑制。臨床上，高表達C3的腎細胞癌病人的總生存期和無進展生存期比低表達C3的病人短。

綜上所述，此項工作揭示了腎癌來源EVs關鍵分子C3在促轉移過程中的分子機制，為腎癌轉移的免疫治療提供了新靶點和理論支持。（編輯王倩 校對劉敏 編審程守勤）

細胞外囊泡C3促進轉移和招募免疫抑制型骨髓細胞的功能模式圖

論文連接：https://www.pnas.org/doi/10.1073/pnas.2420005122