1月23日，東南大學(xué)生命科學(xué)與技術(shù)學(xué)院、東南大學(xué)附屬中大醫(yī)院腫瘤科高山教授團(tuán)隊(duì)在Proceedings of the National Academy of Science of the United States of America雜志上發(fā)表了題為Complement C3 of Tumor-derived Extracellular Vesicles Promotes Metastasis of RCC via Recruitment of Immunosuppressive Myeloid Cells的研究論文，系統(tǒng)研究了腎癌細(xì)胞來源的EV C3通過招募具有免疫抑制功能的骨髓細(xì)胞進(jìn)而促進(jìn)轉(zhuǎn)移的機(jī)制。東南大學(xué)與中國科學(xué)技術(shù)大學(xué)聯(lián)培博士生張藝碧為該論文第一作者，高山教授為該論文通訊作者。

據(jù)悉，補(bǔ)體系統(tǒng)是固有免疫系統(tǒng)的重要組成部分，發(fā)揮調(diào)節(jié)吞噬、介導(dǎo)炎癥反應(yīng)以及協(xié)助免疫細(xì)胞對(duì)抗感染并維持機(jī)體穩(wěn)態(tài)的功能。C3是補(bǔ)體系統(tǒng)的中心效應(yīng)分子，通過經(jīng)典途徑、凝集素途徑或旁路途徑被激活后，產(chǎn)生活性片段C3a和C3b，這些片段不僅參與免疫反應(yīng)，也在腫瘤發(fā)生發(fā)展中發(fā)揮重要功能。C3a/C3aR軸通過破壞上皮細(xì)胞間的緊密連接、激活腫瘤相關(guān)成纖維細(xì)胞和招募中性粒細(xì)胞促進(jìn)腫瘤轉(zhuǎn)移，但是補(bǔ)體系統(tǒng)影響腫瘤進(jìn)展和免疫微環(huán)境的機(jī)制還有很多的未知等待探索。

腫瘤細(xì)胞分泌的因子，尤其是細(xì)胞外囊泡（extracellular vesicles，EVs），在轉(zhuǎn)移前生態(tài)位形成過程中發(fā)揮著重要功能。這個(gè)過程包括血管泄漏、造血、細(xì)胞外基質(zhì)重塑和免疫抑制微環(huán)境產(chǎn)生。目前，關(guān)于EV C3在腫瘤轉(zhuǎn)移以及轉(zhuǎn)移前生態(tài)位形成過程中的具體功能和作用機(jī)制尚不明確。

研究人員為了鑒定轉(zhuǎn)移相關(guān)的EVs關(guān)鍵分子，利用定量質(zhì)譜分析比較了腎細(xì)胞癌轉(zhuǎn)移細(xì)胞和原位細(xì)胞分泌的EV蛋白質(zhì)豐度，結(jié)果發(fā)現(xiàn)補(bǔ)體蛋白C3在轉(zhuǎn)移細(xì)胞系的EVs中含量升高。在功能方面，體外表型實(shí)驗(yàn)結(jié)果顯示C3促進(jìn)細(xì)胞生長(zhǎng)但不影響遷移和侵襲。在免疫缺陷小鼠體內(nèi)C3不影響轉(zhuǎn)移，但是在免疫健全小鼠體內(nèi)C3促進(jìn)轉(zhuǎn)移，說明C3在體內(nèi)的促轉(zhuǎn)移作用依賴于免疫系統(tǒng)。為了進(jìn)一步探究EV C3對(duì)肺轉(zhuǎn)移部位腫瘤免疫微環(huán)境的影響，研究人員利用流式細(xì)胞儀檢測(cè)了各類免疫細(xì)胞的比例，分析顯示EV C3能夠招募具有免疫抑制功能的腫瘤相關(guān)巨噬細(xì)胞（tumor-associated macrophages，TAMs）和多形核骨髓來源免疫抑制細(xì)胞（polymorphonuclear myeloid-derived suppressor cells，PMN-MDSCs），促進(jìn)轉(zhuǎn)移部位免疫抑制微環(huán)境的形成進(jìn)而促進(jìn)轉(zhuǎn)移。在分子機(jī)制上，EV C3被肺轉(zhuǎn)移部位的巨噬細(xì)胞吸收，促進(jìn)該細(xì)胞分泌趨化因子CCL2和CXCL1，它們分別負(fù)責(zé)招募TAMs和PMN-MDSCs。利用小分子抑制劑阻斷CCL2/CCR2和CXCL1/CXCR2軸后，C3的促招募和促轉(zhuǎn)移作用被抑制。臨床上，高表達(dá)C3的腎細(xì)胞癌病人的總生存期和無進(jìn)展生存期比低表達(dá)C3的病人短。

綜上所述，此項(xiàng)工作揭示了腎癌來源EVs關(guān)鍵分子C3在促轉(zhuǎn)移過程中的分子機(jī)制，為腎癌轉(zhuǎn)移的免疫治療提供了新靶點(diǎn)和理論支持。（編輯王倩 校對(duì)劉敏 編審程守勤）

細(xì)胞外囊泡C3促進(jìn)轉(zhuǎn)移和招募免疫抑制型骨髓細(xì)胞的功能模式圖

論文連接：https://www.pnas.org/doi/10.1073/pnas.2420005122