太平軍西征開始以后，經過一年的浴血奮戰，攻取長江中游大片地區，威震兩湖三江，但1854年5月在湘潭受到湘軍的重創，以后的八個月中，且戰且退至九江。此時曾國藩在給咸豐帝的奏折中揚言：“長江之險我已扼其上游，金陵所需米、石、油、煤等物，米路半已斷絕。”又奏，湘軍即將“肅清江面，直搗金陵。”咸豐帝大喜過望，命令各地清軍“擇扼要之區，截賊往來之路，與曾國藩聲勢聯絡，上下夾擊。”在這危急關頭，翼王石達開受任西征指揮，馳赴湖口前線，主持軍務。

他此時最緊迫的任務是：阻止湘軍水師順江東下，粉碎清王朝上下夾擊的陰謀，以拱衛天京。

湖口是鄱陽湖注入長江的瓶頸，其左側便是九江。這帶實為七省通衢、三江門戶的兵家必爭之地。太平軍據守此要沖，對湘軍東下構成嚴重威脅。曾國藩必須先除掉太平軍的湖口水師。否則，冒然東下便會腹背受敵，上下挨打。因此，湖口一戰，勢在難免。

1855年1月下旬，曾國藩令湘軍水師進犯湖口。太平軍從容應戰。他們在湖口水道中流置數十丈大木橫亙其間，炮船陸營，鐵鏈篾纜，層層固護。湘軍水師“百計攻之，終不能沖入排內”。而太平軍則趁夜間有風，用三三二二的小船。堆積柴草，縱火下放，進行騷擾，使湘軍多有死傷，“徹夜戒嚴，不得安枕”。

1月23日，湘軍水師用重炮猛轟湖口大木排。大木排焚。翼王石達開即命士兵連夜將大船鑿沉于湖口，并用砂石填塞，僅西岸留一狹小隘口。

1月27日、29日，湘軍水師兩次瘋狂進攻湖口。其頭目肖捷三等率戰船一百二十余艘自長江沖入鄱陽湖，想乘勢“肅清鄱陽湖以內”，消滅西征軍湖口水師。因而，不慮歸路，由北向南，長驅直入。石達開見敵人水師半已入湖，于是急將隘口堵塞，筑浮橋二道，扎緊頸口，使敵船不得再出。

于是湘軍水師被截為外江內湖兩部。當天夜里，在外江，太平軍派出小劃三、四十只，沖入湘軍水師船營，陸軍數千在兩岸緊密配合，施放火箭噴筒，呼聲震天。因湘軍輕便快船大多被隔在內期，外江均為長龍快蟹等笨重戰船，運棹不靈，無快船配合難以獨立作戰，只能被動挨打，一時間，戰船被焚四十余只，未毀者倉皇掛帆，竟相逃命，敗退九江。

2月11日深夜九江太平軍又乘小劃數十只，駛入湘軍船隙之中，火彈紛飛，殺聲震天。此時湘軍已成驚弓之鳥，頓作慌亂，紛紛啟錨逃竄。曾國藩雖嚴禁夜間開船，但令不能止，眾船潰散。曾國 藩的座船也被太平軍的小劃包圍，其管駕官劉盛懷、李之成監印官藩兆奎被擊斃，座船被獲。此時，曾國藩正在另一艘船上，見座船已失，投江欲自殺，被左右救起。

湖口一戰，湘軍水師基本上被摧垮。戰后曾國藩“每聞春風之怒號，則寸心欲碎；見賊帆之上駛，則繞屋徬徨。” 長江中游大片地區，又為太平軍所奪取。