迄今為止規模最大且種族最多樣化的研究確定了697個與重度抑郁癥（MDD）相關的遺傳變異。該研究還指出一些現有藥物可能被重新用于治療抑郁癥，例如常用于治療疼痛和焦慮的普瑞巴林（pregabalin）以及用于治療日間嗜睡的莫達非尼（modafinil）。

盡管這項研究可能不會立即產生臨床影響，但它為抑郁癥的生物學機制提供了新線索，并可能影響未來的研究方向。研究負責人、愛丁堡大學臨床腦科學中心精神病學教授Andrew M. McIntosh博士指出，對抑郁癥的更深入理解也有助于減少社會對它的污名化。精神疾病至今仍像過去的結核病或癌癥一樣被嚴重歧視。

研究結果于2025年1月14日在線發表于《細胞》（Cell）雜志。

研究背景與設計

全球15%的人一生中會經歷重度抑郁癥，且多在成年早期發病。盡管藥物和心理治療不斷進步，抑郁癥仍常導致長期殘疾。

證據表明MDD的遺傳力約為37%。自2013年以來，全基因組關聯研究（GWAS）逐步揭示了抑郁癥的多基因特性。然而，MDD的分子、細胞和神經生物學機制仍不明確，這限制了疾病模型和基于機制的藥物研發。

該研究由精神病基因組學聯盟（Psychiatric Genomics Consortium）MDD工作組完成。研究者對688,808例MDD患者和4,364,225例對照者進行了GWAS薈萃分析。

病例數據來自多個渠道，包括既往收集遺傳數據和電子健康記錄的研究。與大多數先前GWAS研究不同，麥金托什及其同事納入了非歐洲血統的個體（160,611例病例和1,001,890例對照者），覆蓋非洲、東亞、南亞或南美人群。

核心發現

1、通過多種方法分析相關變異、基因及可能在MDD中失調的通路，研究人員在635個基因組區域中定位了697個顯著相關的基因變異，其中46%是首次發現。

關鍵基因：

• CYP7B1：參與神經類固醇代謝，可能與膽固醇和脂質代謝相關，暗示抑郁癥與代謝異常存在聯系。

• DRD2（多巴胺D2受體）：幾乎所有抗精神病藥物的靶點。麥金托什指出：“精神分裂癥和抑郁癥看似無關，卻在遺傳風險上存在重疊?！?/p>

  
  

2、杏仁核的關鍵作用：通過分析尸檢腦組織、動物模型和腦成像數據，研究進一步證實大腦杏仁核（負責情緒處理）在抑郁癥中的核心作用。

3、藥物再利用潛力：研究者還進行了藥物靶點富集分析，將抑郁癥相關基因列表與特定療法作用基因列表進行交叉比對。他們列出了16種最富集的藥物，包括抗癌藥、骨質疏松治療藥物、抗精神病藥及抗抑郁藥。

• 普瑞巴林和莫達非尼：可能通過調節睡眠和焦慮間接改善抑郁癥狀。

• 16種潛在藥物：包括抗癌藥、骨質疏松藥和抗精神病藥。但麥金托什強調：“需通過隨機對照試驗驗證療效?！?/p>

ATC class

Drug name

# of genes

Q value

Notes

L01AC03

CARBOQUONE

7

1.16 × 10 ?4

cancer compound

G03XC03

LASOFOXIFENE

2

5.64 × 10 ?4

osteoporosis treatment; oestrogen receptor modulator

L02AA04

FOSFESTROL

2

5.64 × 10 ?4

cancer causing and block synthesis of testosterone

G03GB01

CYCLOFENIL

4

1.39 × 10 ?3

gonadal stimulant

N03AX16

PREGABALIN

27

1.40 × 10 ?3

neuropathic pain, epilepsy, generalized anxiety disorder

N06AX19

GEPIRONE

2

5.19 × 10 ?3

antidepressant, not marketed

D11AX06

MEQUINOL

4

6.41 × 10 ?3

pigmental drug

N05AX16

BREXPIPRAZOLE

5

6.74 × 10 ?3

antipsychotic, antidepressant

N05AB08

THIOPROPERAZINE

2

antipsychotic

N05AC04

PIPOTIAZINE

2

antipsychotic

M05BX01

IPRIFLAVONE

14

osteoporosis treatment

N06BA13, N06BA07

MODAFINIL

2

narcolepsy treatment

D07AB08, S01BA11

DESONIDE

4

anti-inflammatory

J01XX08

LINEZOLID

3

antibiotic

N05AD04

MOPERONE

3

antipsychotic

N05AX15

CARIPRAZINE

6

antipsychotic

爭議與偏差

• 樣本偏差：75%的抑郁癥病例來自歐洲血統人群，可能影響結果對其他種族的適用性。研究團隊承認，需更多全球代表性樣本才能明確基因差異。

• 診斷方式爭議：

• • 質疑者：遺傳學專家喬納森·弗林特（Jonathan Flint）指出，研究依賴電子健康記錄和簡單問卷診斷抑郁癥，準確性存疑。他認為，“這類方法可能遺漏抑郁癥特有的遺傳因素，導致發現的基因位點未必真實?！?/p>

  • 麥金托什回應：研究同時納入了3.7萬例通過嚴格臨床評估確診的患者，驗證了其他簡便診斷方法的可靠性，“低深度”數據與嚴謹診斷的遺傳相關性很高，證明結果可信。

未來方向

盡管存在爭議，這項研究為抑郁癥的生物學機制提供了新視角：

• 跨學科驗證：不同技術（基因分析、腦成像、動物實驗）均指向杏仁核和代謝通路的作用。

• 藥物開發：靶向神經類固醇代謝或多巴胺通路的藥物可能成為新方向。

• 社會意義：減少對精神疾病的污名化，推動公眾理解抑郁癥的生物學本質。

麥金托什總結：“科學進步需要包容多樣性和方法論創新。這項研究是揭開抑郁癥復雜面紗的重要一步。”

參考文獻

Major Depressive Disorder Working Group of the Psychiatric Genomics Consortium. Trans-ancestry genome-wide study of depression identifies 697 associations implicating cell types and pharmacotherapies. Cell. 2025 Feb 6;188(3):640-652.e9. doi: 10.1016/j.cell.2024.12.002. Epub 2025 Jan 14. PMID: 39814019; PMCID: PMC11829167.

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