IL-6同時具有抗炎和促炎作用。

一、IL-6

白細胞介素（IL）因最初是在白細胞中發現的細胞因子，而被冠名為白細胞介素（Interleukin）。包括IL-1、IL-2、IL-3、IL-4、IL-6、IL-8、IL-10等，在免疫細胞的發育、活化、增殖和免疫調節等過程中發揮重要作用。

IL-6是一種多效性的細胞因子，在免疫反應、炎癥反應、造血過程以及機體代謝等多種生理和病理過程中發揮著關鍵作用，由多種細胞分泌，包括單核巨噬細胞、T細胞、B細胞、成纖維細胞、內皮細胞等。在不同的生理和病理情況下，這些細胞會被激活并分泌IL-6，以調節機體的免疫和炎癥反應等。

健康人血液中，IL-6的濃度非常低，約為1-5皮克/毫升。但炎癥狀態下，IL-6的濃度會急劇上升，如敗血癥患者中的濃度可達到微克/毫升級別。一些自身免疫病如類風濕性關節炎（RA）、克羅恩病和系統性紅斑狼瘡等都有較高的IL-6濃度。

IL-6在細胞中的功能

IL-6下游的效應細胞很多，網絡復雜。

二、IL6信號傳導

1、 經典信號通路（anti-inflammatory，抗炎）

配體受體結合：IL-6首先與細胞膜上的IL-6受體（IL-6R）結合，形成IL-6/IL-6R復合物。

招募gp130：IL-6/IL-6R復合物招募信號轉導蛋白gp130，形成一個三聚體復合物。gp130是一種跨膜蛋白，在IL-6信號傳導中起著關鍵作用。

激活JAK激酶：三聚體復合物的形成導致gp130胞內結構域發生構象變化，使得與之結合的Janus激酶（JAK）相互靠近并發生磷酸化而激活。

磷酸化STAT3：激活的JAK激酶進而磷酸化gp130胞內結構域上的酪氨酸殘基，這些磷酸化的酪氨酸殘基作為信號轉導子和轉錄激活子3（STAT3）的結合位點，招募STAT3并使其磷酸化。

STAT3二聚化與核轉位：磷酸化的STAT3形成二聚體，然后轉移到細胞核內，與靶基因的啟動子區域結合，調控相關基因的轉錄，從而介導細胞的增殖、分化、存活以及炎癥反應等生物學效應。

2、反式信號通路（pro-inflammatory，促炎）

sIL-6R：金屬蛋白酶 ADAM17的將膜結合的IL-6R（mIL-6R）切割成可溶性的IL-6受體（sIL-6R），sIL-6R在細胞外（細胞間隙、非細胞膜上）與IL-6結合。

IL-6/sIL-6R復合物形成：IL-6與sIL-6R結合異二聚體復合物，結合到細胞表面的gp130蛋白上。

激活信號傳導：gp130的二聚化、激活JAK激酶，進而磷酸化STAT3等轉錄因子，啟動信號轉導，最終調節基因表達和細胞的生物學功能。

3、mIL-6R與sIL-6R

IL-6R分為膜結合型（membrane-bound IL-6R）和可溶性（sIL-6R）兩種形式。mIL-6R表達在某些特定細胞表面，如肝細胞、巨核細胞、中性粒細胞和某些T細胞亞群等，它能讓這些細胞識別并結合IL-6，從而使細胞被IL-6激活，稱之為經典信號傳導。稱為抗炎信號過程，細胞行為包括上皮細胞增殖，及抑制上皮細胞死亡。?

金屬蛋白酶ADAM17在IL-6R質膜的莖區Q357和D358之間對其進行截切

mIL-6R在細胞膜上被金屬蛋白酶如ADAM17截切，形成位于細胞質中的片段，成為sIL-6R（可溶性白細胞介素-6受體），sIL-6R可以和IL-6結合，形成的IL-6/sIL-6R復合物能結合到細胞表面的gp130蛋白的同二聚體上，激活細胞內的信號傳導通路。有些細胞不表達膜結合型IL-6R，如胚胎干細胞、人類原代平滑肌細胞、內皮細胞、神經元細胞和造血細胞等，可以通過這種轉導信號（sIL-6R)的方式被IL-6激活。這個信號過程產生的行為也稱之為促炎過程，如招募單核細胞到炎癥區域，激活免疫系統。T 細胞上的反式信號傳導會導致細胞凋亡受抑制、調節性 T 細胞（Treg）的分化受抑制，以及輔助性 T 細胞 17（TH17）的分化。

?IL-6/6R信號通路中的促炎過程和抗炎過程

三、IL-6疾病與藥物

IL-6與多種疾病相關。

1、自身免疫性疾病

類風濕性關節炎（RA）：IL-6、IL-6R、sIL-6R、gp130和sgp130之間的相互作用激活細胞內的JAK/STAT和MAPK等信號通路，引發炎癥反應，促進關節組織的損傷，屬于促炎反應。sIL-6R水平在患者中升高，進一步增強了IL-6的反式信號傳導，加重炎癥。

克羅恩病：IL-6的異常表達促使腸道炎癥的發生和發展，通過與相應受體結合激活信號通路，招募免疫細胞至炎癥部位，促進炎癥介質的釋放。

系統性紅斑狼瘡：IL-6在免疫調節失衡和炎癥反應中發揮作用，促進自身抗體的產生，激活免疫細胞，加重炎癥損傷。

慢性炎癥性疾病包括卡斯爾曼病、貝赫切特病、系統性幼年特發性關節炎等。

2、癌癥相關

卵巢癌：IL-6通過與sIL-6R結合形成復合物，作用于內皮細胞上的gp130，引發反式信號傳導，產生促炎微環境，促進腫瘤細胞的遷移和侵襲，同時抑制化療誘導的細胞凋亡。

乳腺癌：IL-6及其相關信號傳導可能促進乳腺癌細胞的生長、增殖和轉移，sIL-6R作為預后標志物，提示其在腫瘤發展過程中可能參與了促炎和促進腫瘤進展的過程。

其他疾病

心臟疾病包括慢性心力衰竭，急性心肌梗死。其他疾病如不孕癥中sgp130蛋白降低，先兆子癇病中sIL-6R釋放減少，中風中sgp130水平升高，酒精性肝病中IL6和spg130水平升高等。

?IL-6異常誘發的多種與免疫相關的疾病

目前已經上市的藥物針對類風濕關節炎等自身免疫性疾病、細胞因子釋放綜合征（CRS）、巨細胞動脈炎、Castleman 病等四種類型疾病，藥物以托珠單抗（Tocilizumab）和司妥昔單抗（Siltuximab）為主，其中托珠單抗重組人源化抗人 IL-6R 單克隆抗體，能特異性結合可溶性及膜結合的 IL-6R，阻斷 IL-6 與受體的結合，從而抑制 IL-6 的信號傳導。司妥昔單抗是人源化抗 IL-6 單克隆抗體，能夠選擇性地結合 IL-6，阻斷 IL-6 與其受體的相互作用。

?針對IL6信號通路藥物開發的方向

參考資料：

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The pro- and anti-inflammatory properties of the cytokine interleukin-6, Biochimica et Biophysica Acta, 2011

The Role of IL-6 in Fibrotic Diseases: Molecular and Cellular Mechanisms, International Journal of Biological Sciences, 2022

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Interleukin-6 and its receptors: A highly regulated and dynamic system, Cytokine, 2014

A panoramic review of IL-6: Structure, pathophysiological roles and inhibitors, Bioorganic & Medicinal Chemistry

Interleukin-6 signalling in health and disease, F1000Research, 2020

Targeting IL-6 trans-signalling: past, present and future prospects, Nature reviews immunology, 2023

Interleukin?6: designing specific therapeutics for a complex cytokine, Nature reviews drug discovery, 2018