KRAS它是在人體內(nèi)發(fā)現(xiàn)的第一個(gè)癌基因。1982年，科學(xué) 家從人膀胱癌細(xì)胞系中克隆到了第一個(gè)癌基因，并很快確定這個(gè)癌基因是KRAS。但多年過(guò)去了， 科學(xué)家始終沒(méi)有找到對(duì)付它的辦法，于是給它冠以“不能開(kāi)發(fā)藥物的癌癥靶點(diǎn)”的惡名 。KRAS突變是非小細(xì)胞肺癌一個(gè)重要的驅(qū)動(dòng)基因，在西方人群中KRAS突變發(fā)生率達(dá)到20-30%，在亞洲人群這一發(fā)生率也達(dá)到7-10%。

幾種常見(jiàn)癌種中KRAS基因突變的頻率

doi: 10.1158/1078-0432.CCR-14-2148

中國(guó)肺腺癌中KRAS突變比例為8.3%，優(yōu)勢(shì)人群為男性、吸煙史、浸潤(rùn)性黏液型腺癌和實(shí)體型腺癌，G12C最常見(jiàn)（33.6%），G12D（23.9%）和G12V（22.1%）其次，見(jiàn)圖2。

中國(guó)肺腺癌中KRAS突變亞型 DOI：10.2147/OTT.S96834

KRAS篇概要

KRAS G12C

1.CodeBreaK100研究：AMG510，II期，后線，ORR為37.10%、DCR為80.60%，PFS為6.8個(gè)月、OS為12.5個(gè)月

2.KRYSTAL-1研究：MRTX849，Ⅱ期，后線，ORR為42.9%、DCR為79.5%，PFS為6.5個(gè)月、OS為12.6個(gè)月；具有顱內(nèi)抗腫瘤活性

3.NCT05383898研究：格索雷塞(D-1553)，II期，后線，ORR為38.7%、DCR為90.3%、PFS為7.6個(gè)月

4.NCT05005234研究：氟澤雷塞，II期，后線，ORR為49.1%、DCR為90.5%、PFS為9.7個(gè)月

KRAS G12D

4.Zoldonrasib(RMC-9805)：I期，后線，ORR為61%、DCR為89%

KRAS 泛靶點(diǎn)

5.daraxonrasib(RMC-6236)：Ⅰ期，后線，ORR為38%、PFS為9.8個(gè)月，已開(kāi)啟3期臨床

免疫治療[13]

6.KRAS 突變與腫瘤免疫原性高和炎癥性微環(huán)境相關(guān)。多項(xiàng)研究顯示，與單純化療比較，KRAS 突變患者從免疫治療中獲益更多，“免疫+化療”獲益更多。

靶向治療

MAPK途徑參與細(xì)胞的生長(zhǎng)、發(fā)育、分化、凋亡等一系列細(xì)胞生理活動(dòng)，是人類惡性腫瘤中最常見(jiàn)的致癌途徑，與大約三分之一的實(shí)體瘤和一半多發(fā)性骨髓瘤相關(guān)。MAPK途徑的經(jīng)典通路之一就是RAS-RAF-MEK-ERK通路，目前臨床上雖然已有了一些MAPK通路蛋白的抑制劑，但是考慮到它們對(duì)KRAS突變腫瘤的低效能和非腫瘤/非突變選擇性療法潛在的細(xì)胞毒性，靶向MAPK通路的療法在KRAS突變腫瘤中仍是禁忌，所以亟需發(fā)展針對(duì)KRAS突變的具有腫瘤選擇性的療法。

AMG510是第一種直接靶向KRAS Gly12Cys的藥物，并且已在KRAS Gly12Cys突變型非小細(xì)胞肺癌（NSCLC）中顯示出抗腫瘤活性。在RAF突變型惡性腫瘤中，BRAF和MEK的聯(lián)合抑制可改善BRAFV???（即Val600）突變型黑素瘤患者的總體生存率。總體而言，實(shí)體瘤RAS-RAF-MEK途徑的靶向治療，除了BRAFV???或KRAS Gly12Cys，其他仍未得到滿足。

了解：RAS蛋白是一類鳥(niǎo)嘌呤核苷酸結(jié)合蛋白，具有GTP水解酶活性，當(dāng)其與GDP結(jié)合時(shí)，處于非激活狀態(tài)(關(guān))，而與GTP結(jié)合時(shí)被活化(開(kāi))。鳥(niǎo)嘌呤核苷酸轉(zhuǎn)換因子(guanine nucleotide exchange factors，GEFs)促進(jìn)GTP與RAS結(jié)合，繼而激活多條信號(hào)通路，如RAF-MEK-ERK，P13K-AKT-mTOR 【PIK3信號(hào)通路通常能獨(dú)立于RAF-MEK-ERK信號(hào)通路而促進(jìn)腫瘤細(xì)胞生長(zhǎng)。依賴于RAF-MEK-ERK信號(hào)存活的KRAS突變型腫瘤，被稱為KRAS突變依賴型腫瘤，而部分腫瘤細(xì)胞可以通過(guò)其他信號(hào)通路繼續(xù)生存，為KRAS突變非依賴型腫瘤】 和Ral-GDS等，調(diào)節(jié)腫瘤的生長(zhǎng)、增殖、分化、和凋亡等生命過(guò)程。KRAS是RAS家族中最重要的基因，且KRAS突變是多種腫瘤中最常見(jiàn)的致癌因素之一。KRAS一旦發(fā)生突變，就會(huì)喪失GTP水解酶活性，進(jìn)而持續(xù)活化，促使細(xì)胞持續(xù)增殖而癌變。

KRAS G12C

AMG510

CodeBreaK100試驗(yàn)：一項(xiàng)多中心、單組、開(kāi)放標(biāo)簽、2期試驗(yàn)，目的是在局部晚期或轉(zhuǎn)移性KRAS p.G12C突變NSCLC患者中評(píng)估sotorasib單藥治療的療效和安全性。研究納入 在接受免疫治療或鉑類聯(lián)合化療之后，或者在接受免疫治療和鉑類聯(lián)合化療這兩種治療之后發(fā)生疾病進(jìn)展的患者。 患者口服sotorasib、960mg、每日一次。主要終點(diǎn)是客觀緩解（完全或部分緩解）；次要終點(diǎn)包括緩解持續(xù)時(shí)間、疾病控制、至緩解的時(shí)間、無(wú)進(jìn)展生存期、總生存期及安全性。

研究結(jié)果：從2019年8月13日至2020年2月5日，共納入126例既往接受過(guò)治療的KRAS p.G12C突變NSCLC患者，并接受了至少1劑sotorasib治療。其中2例患者在基線時(shí)無(wú)可測(cè)量病變，因此無(wú)法評(píng)估其緩解情況。

患者基線特征

1.數(shù)據(jù)截止日期為2021年3月15日，中位隨訪時(shí)間為15.3個(gè)月。在接受緩解情況評(píng)估的124例患者中， ORR為37.1%（95% CI，28.6-46.2） ，DCR為80.6%（95% CI，72.6-87.2）； PFS為為6.8個(gè)月（95% CI，5.1-8.2） ，6個(gè)月、9個(gè)月無(wú)進(jìn)展生存率分別為52.2%（95% CI，42.6-60.9）和37.5%（95% CI，28.4-46.5）。 在根據(jù)既往接受的治療線數(shù)，以及根據(jù)既往是否接受過(guò)抗PD-1或抗PD-L1治療定義的預(yù)設(shè)亞組中，達(dá)到客觀緩解的患者百分比一致。

↑ 臨床療效

圖1 →

2.在達(dá)到客觀緩解的46例患者中，中位緩解時(shí)間為1.4個(gè)月（1.2-10.1），中位緩解持續(xù)時(shí)間為11.1個(gè)月（95% CI，6.9-無(wú)法評(píng)估）。有33例緩解患者（71.7%）中在首次腫瘤評(píng)估時(shí)（約第6周）即可觀察到緩解。

3.全部126例患者，OS為12.5個(gè)月（95% CI，10.0-無(wú)法評(píng)估）（圖1D）。

安全性：125例患者（99.2%）發(fā)生了不良事件；最常見(jiàn)的不良事件包括腹瀉（64例患者[50.8%]）、惡心（39例[31.0%]）、疲勞（32例[25.4%]）、關(guān)節(jié)痛（27例[21.4%]）、AST水平升高（27例[21.4%]）和ALT水平升高（26例[20.6%]）。不良事件最嚴(yán)重級(jí)別為3級(jí)、4級(jí)和5級(jí)的患者人數(shù)分別為53（42.1%）、4（3.2%）和20（15.9%）。

MRTX849

KRYSTAL-1試驗(yàn)[1]：在1~2期研究KRYSTAL-1的1~1b期部分，Adagrasib表現(xiàn)出臨床活性，并且不良事件特征可接受。2022年ASCO會(huì)議公布了KRYSTAL-1試驗(yàn)隊(duì)列A結(jié)果（II期），評(píng)估了Adagrasib用于局部晚期或轉(zhuǎn)移性KRAS p.G12C突變NSCLC患者的療效和安全性。

納入標(biāo)準(zhǔn)：1. 年齡≥18歲；2. KRAS p.G12C突變的局部晚期或轉(zhuǎn)移性NSCLC；3. 既往至少接受過(guò)一種含鉑化療和/或免疫治療；4. ECOG評(píng)分0-1分；5. 有可測(cè)量病變（RECIST1.1版）。

排除標(biāo)準(zhǔn)：1. 未治療的活動(dòng)性腦轉(zhuǎn)移；2. 在Adagrasib治療開(kāi)始前2周內(nèi)接受過(guò)全身治療或放射治療；3. 既往接受過(guò)KRAS G12C抑制劑治療。

試驗(yàn)設(shè)計(jì)和終點(diǎn)：患者口服Adagrasib、600mg、每日兩次。Adagrasib用藥持續(xù)至發(fā)生疾病進(jìn)展、出現(xiàn)無(wú)法接受的副作用、或者患者撤回知情同意。主要終點(diǎn)是客觀緩解（BICR評(píng)估）；次要終點(diǎn)包括疾病控制、緩解持續(xù)時(shí)間、無(wú)進(jìn)展生存期、總生存期及安全性。

研究結(jié)果：截至2021年10月15日，共計(jì)116例KRAS G12C突變的NSCLC患者接受了治療（中位隨訪期，12.9個(gè)月）；中位年齡64歲，美國(guó)東部腫瘤協(xié)作組（ECOG）體力狀態(tài)評(píng)分（PS）0分和1分分別占比15.5%和83.6%；中位經(jīng)治線數(shù)為二線，接受三線及以上患者達(dá)22%；98.3%的患者之前接受過(guò)免疫治療和含鉑化療；基線存在腦轉(zhuǎn)移的患者達(dá)20.7%。根據(jù)研究者的評(píng)估，4 名患者在基線時(shí)有可測(cè)量的疾病，但根據(jù)盲態(tài)獨(dú)立評(píng)審委員會(huì)的評(píng)估則沒(méi)有。

在112例基線時(shí)有可測(cè)量病變的患者中，48例（42.9%）達(dá)到經(jīng)確認(rèn)的客觀緩解，疾病控制率（DCR）達(dá)79.5%；中位反應(yīng)時(shí)間1.4個(gè)月，中位緩解持續(xù)時(shí)間為8.5個(gè)月（95%置信區(qū)間[CI]，6.2-13.8），中位無(wú)進(jìn)展生存期為6.5個(gè)月（95% CI，4.7-8.4）。截至2022年1月15日（中位隨訪期，15.6個(gè)月），中位總生存期為12.6個(gè)月（95% CI，9.2-19.2），估計(jì) 1 年總生存率為 50.8%（95% CI，40.9-60.0）。

基線特征

DOR、PFS、OS

整體療效

顱內(nèi)緩解

腦轉(zhuǎn)移：使用改良的神經(jīng)腫瘤學(xué)腦轉(zhuǎn)移反應(yīng)評(píng)估 (RANO-BM) 標(biāo)準(zhǔn)對(duì)顱內(nèi)反應(yīng)進(jìn)行事后評(píng)估，確定了42例基線時(shí)有CNS轉(zhuǎn)移的患者，中位隨訪時(shí)間為15.4個(gè)月。在可以進(jìn)行放射影像學(xué)評(píng)估的33例患者中（有27例在Adagrasib治療前接受了放射治療），獨(dú)立委員會(huì)評(píng)估的顱內(nèi)客觀緩解率為 33.3%，顱內(nèi)緩解的中位持續(xù)時(shí)間為11.2個(gè)月。在整個(gè)隊(duì)列中（42例），中位顱內(nèi)病灶無(wú)進(jìn)展生存期可達(dá)5.4個(gè)月。【這次公布的研究結(jié)果中關(guān)于顱內(nèi)病灶的分析不屬于前瞻性研究，且此隊(duì)列排除了未經(jīng)治療具有活動(dòng)性中樞轉(zhuǎn)移灶的患者，因此其對(duì)于中樞病灶的治療效果仍有待進(jìn)一步證實(shí)】

安全性：最常見(jiàn)的事件是腹瀉 （82[70.7%]） 、惡心 （81[69.8%]） 、疲勞 （69[59.5%]） 、嘔吐 （66[56.9%]） 、貧血 （42[36.2%]) 、呼吸困難 (41[35.3%]) 、血肌酐水平升高 (40[34.5%]) 和食欲下降 (37[31.9%]) 。共有52例患者 （44.8%） 出現(xiàn) 3 級(jí)或更高級(jí)別的治療相關(guān)不良事件；最常見(jiàn)的是疲勞、惡心、ALT 水平升高 （各占 4.3%） 和 AST 水平升高 （3.4%） 。治療相關(guān)的不良事件導(dǎo)致60例患者 （51.7%） 的劑量減少和71例患者 （61.2%） 的劑量中斷；8例患者 （6.9%） 因治療相關(guān)不良事件而停用。

不良反應(yīng)1

不良反應(yīng)2

2023年，JCO雜志公布了Adagrasib治療腦轉(zhuǎn)移患者的療效及安全性[2]。在這項(xiàng)前瞻性、單臂臨床研究中，研究者納入攜帶KRAS G12C突變的非小細(xì)胞肺癌患者，患者存在無(wú)癥狀未經(jīng)治療的中樞神經(jīng)系統(tǒng)轉(zhuǎn)移。共25例患者入組，19例患者顱內(nèi)療效可評(píng)估，14例患者具有可測(cè)量病灶。顱內(nèi)病灶范圍為6~18mm。中位隨訪時(shí)間為13.7個(gè)月，中位年齡為66歲，既往系統(tǒng)性治療的中位次數(shù)為1。符合入組的患者接受Adagrasib 600mg 每日兩次治療。主要研究終點(diǎn)為評(píng)估該藥物的顱內(nèi)抗腫瘤活性和安全性。

患者基線特征

研究結(jié)果顯示，安全性與之前的報(bào)告一致。患者顱內(nèi)ORR為42%，顱內(nèi)DCR為90%、中位PFS為5.4個(gè)月，中位響應(yīng)時(shí)間2.1個(gè)月，顱內(nèi)響應(yīng)持續(xù)時(shí)間為12.7個(gè)月。另外，全身ORR為30%，DoR為5.6個(gè)月，PFS為5.3個(gè)月，全身和顱內(nèi)疾病控制的一致性為79%，中位OS為11.4個(gè)月。最后，作者認(rèn)為Adagrasib是第一款在前瞻性臨床研究中證明具有中樞神經(jīng)系統(tǒng)療效的KRAS G12C抑制劑，支持在該人群中進(jìn)行進(jìn)一步研究。

格索雷塞 [D-1553]

NCT05383898研究[3]：KRAS-G12C突變發(fā)生在大約15%的非小細(xì)胞肺癌（NSCLC）、3%的結(jié)直腸癌（CRC）和約1%的其他幾種實(shí)體瘤中。D-1553是益方生物研發(fā)的新型、強(qiáng)效且具有口服生物利用度的KRASG12C抑制劑，于2020年10月獲得FDA批準(zhǔn)在美國(guó)、澳大利亞、中國(guó)臺(tái)灣、韓國(guó)等國(guó)家和地區(qū)啟動(dòng)I期臨床試驗(yàn)，并于2021年1月獲批于中國(guó)開(kāi)展I/II期臨床試驗(yàn)。本研究首次公布了D-1553用于治療KRASG12C突變的晚期或轉(zhuǎn)移性NSCLC患者的臨床I期試驗(yàn)結(jié)果。 該臨床I期試驗(yàn)入組KRAS G12C突變，標(biāo)準(zhǔn)療法難治或不耐受的NSCLC患者。

I期劑量遞增、擴(kuò)展 ↑

基線特征 →

研究結(jié)果:1）截至2022年9月12日，納入79例NSCLC患者。75名患者（94.9%）報(bào)告了與治療相關(guān)的不良事件，其中30名患者出現(xiàn)了3級(jí)或4級(jí)事件（38.0%）。大多數(shù)的不良事件是可以控制的，患者對(duì)研究治療的耐受性良好。

安全性

臨床療效

2）在74名可評(píng)估療效的患者中，30名患者有部分反應(yīng)（PR），38名患者病情穩(wěn)定（SD），證實(shí)ORR和DCR分別為40.5%和91.9%。中位PFS為8.2個(gè)月，中位DOR為7.1個(gè)月。在推薦的2期劑量（RP2D）下可評(píng)估反應(yīng)的62名患者中，24名患者出現(xiàn)PR（ORR，38.7%），32名患者出現(xiàn)SD（DCR，90.3%）。中位PFS和DOR分別為7.6個(gè)月和6.9個(gè)月。在有腦轉(zhuǎn)移的患者中，ORR和DCR分別為17%和100%。

氟澤雷塞

氟澤雷塞是一款特異性共價(jià)不可逆的KRAS G12C抑制劑，可有效抑制該蛋白介導(dǎo)的 GTP/GDP交換從而下調(diào)KRAS蛋白活化水平。2024年8月8日，氟澤雷塞II期注冊(cè)臨床研究（NCT05005234）全文在線發(fā)表于國(guó)際權(quán)威期刊《胸部腫瘤學(xué)雜志（JTO）》。

該研究是一項(xiàng)在既往接受過(guò)至少一線系統(tǒng)治療失敗的攜帶KRAS G12C突變的晚期NSCLC中國(guó)受試者中開(kāi)展的開(kāi)放標(biāo)簽、單臂II期注冊(cè)臨床研究。主要終點(diǎn)為由獨(dú)立放射學(xué)審查委員會(huì)（IRRC）基于RECIST v1.1評(píng)估確認(rèn)的客觀緩解率（ORR），其他終點(diǎn)包括安全性、IRRC評(píng)估的疾病控制率（DCR）、緩解持續(xù)時(shí)間（DOR）、無(wú)進(jìn) 展生存期（PFS）和總生存期（OS）。

截至2023年12月13日，共納入116例患者，其中30.2%的患者有腦轉(zhuǎn)移；84.5%的患者既往接受過(guò)抗PD-1/PD-L1抑制劑和鉑類化療。入組后給予IBI351 600mg BID單藥治療，中位隨訪時(shí)間為15.1個(gè)月。數(shù)據(jù)顯示，IRRC評(píng)估的ORR達(dá)49.1%、DCR達(dá)90.5%，中位緩解持續(xù)時(shí)間（DoR）未達(dá)到，PFS為9.7個(gè)月、中位生存期（OS）尚未達(dá)到。

IRRC評(píng)估的療效

亞組分析結(jié)果顯示，各亞組在IBI351單藥治療中基本取得一致獲益。在35例基線腦轉(zhuǎn)移患者中，ORR為48.6%，DCR為94.3%；在81例基線無(wú)腦轉(zhuǎn)移患者中，ORR為49.4%，DCR為88.9%。

亞組分析

在安全性方面，107例（92.2%）患者發(fā)生了治療相關(guān)不良事件（TRAEs），48例（41.4%）患者的TRAE等級(jí)≥3級(jí)。常見(jiàn)的TRAEs包括：貧血（44.8%）、丙氨酸轉(zhuǎn)氨酶升高（28.4%）、天冬氨酸轉(zhuǎn)氨酶升高（27.6%）、乏力（26.7%）和蛋白尿（25.0%）。

KRAS G12D

daraxonrasib

KRAS泛靶點(diǎn)

daraxonrasib

KRAS G12C 突變?cè)赗AS驅(qū)動(dòng)的癌癥中占比很小，這使得大多數(shù)RAS癌癥患者沒(méi)有靶向治療選擇。 針對(duì)這一需求，開(kāi)發(fā)廣譜RAS抑制劑成為重要方向。daraxonrasib（RMC-6236）是一種強(qiáng)效的、口服生物利用度良好的、對(duì)突變型和野生型的 KRAS、HRAS 和 NRAS 同工型均具有選擇性的非共價(jià)三復(fù)合物抑制劑。2025ELCC會(huì)議公布了 daraxonrasib在RAS突變NSCLC患者中的安全性和臨床活性的1期數(shù)據(jù)。[4-5]

既往治療療效數(shù)據(jù)：

NSCLC患者在二線及以上治療中接受多西他賽的療效：ORR為9.2%-14.7%、中位PFS為3-4.5個(gè)月、中位OS為9.1-11.8個(gè)月。

劑量遞增階段：入組患者特征：1）腫瘤類型：KRAS、HRAS、NRAS突變（G12X/G13/Q61位點(diǎn)）；2）排除人群：KRAS G12C突變NSCLC患者；3）120-220mg劑量組73例患者，中位年齡68歲，PS評(píng)分1分81%，中位治療線數(shù)為2，腦轉(zhuǎn)移26%，確診時(shí)晚期為51%。

既往療效數(shù)據(jù)

I期爬坡

治療相關(guān)不良事件：120-220mg 劑量組任意級(jí)別TRAE為97%（ ≥3級(jí)TRAE為16% ），最常見(jiàn)的不良反應(yīng)為皮疹、腹瀉、惡心、嘔吐、口腔炎、甲溝炎、 AST 升高和 ALT 升高，無(wú) 4-5 級(jí)不良反應(yīng)。因不良反應(yīng)， 34% 的患者暫停給藥，中位暫停時(shí)間 8.5 天， 21% 的患者減量， 4% 的患者永久停藥。基于獲益-風(fēng)險(xiǎn)比，最終選擇 Daraxonrasib 200mg作為三期研究劑量。

安全性1

安全性2

臨床療效：入組的40例RAS G12X突變NSCLC患者，既往接受接受過(guò)1-2線治療（含免疫治療和鉑類化療），但均沒(méi)有接受過(guò)多西他賽治療，確認(rèn)的客觀緩解率（ORR）為38%，中位緩解持續(xù)時(shí)間（DoR）為15.1月，中位無(wú)進(jìn)展生存期（PFS）為9.8月，中位總生存期（OS）為17.7月。

ORR和DoR

PFS和OS

基于上述數(shù)據(jù)，一項(xiàng)隨機(jī)、III期臨床試驗(yàn)（RASolve 301）已正式啟動(dòng)，旨在對(duì)比Daraxonrasib與多西他賽在既往接受過(guò)治療的局部晚期或轉(zhuǎn)移性RAS突變NSCLC患者中的療效。

免疫治療 [13]

KRAS突變特征

KRAS突變患者免疫相關(guān)腫瘤及TME（腫瘤微環(huán)境）特征：臨床樣本檢測(cè)結(jié)果顯示， KRAS 突變患者具有較高的 TMB、PD-L1 表達(dá)及腫瘤浸潤(rùn)淋巴細(xì)胞水平 ；提示 KRAS 突變與腫瘤免疫原性高及炎癥性微環(huán)境相關(guān)，患者可以潛在地從 ICIs 治療中獲益。

一項(xiàng)針對(duì)4017例驅(qū)動(dòng)基因陽(yáng)性NSCLC患者臨床樣本的TMB檢測(cè)結(jié)果顯示 [6] ，與其他驅(qū)動(dòng)基因陽(yáng)性患者比較，KRAS突變患者的TMB水平較高（中位值為7.8mut/Mb，n=2240），提示KRAS突變腫瘤免疫原性較高。

一項(xiàng)納入了23項(xiàng)研究的薈萃分析通過(guò)對(duì)5326例患者的組織樣本分析顯示 [7] ，KRAS突變患者PD-L1陽(yáng)性率高于KRAS野生型患者（OR=1.87，P=0.0002）。針對(duì)其中231例手術(shù)患者樣本的進(jìn)一步分析，結(jié)果顯示，與KRAS野生型腫瘤比較，KRAS突變型腫瘤具有更多的T細(xì)胞浸潤(rùn)（P=0.003）和更高的PD-L1+和TIL+雙陽(yáng)性比例（P=0.008）。

多項(xiàng)回顧性分析

多項(xiàng)探索 ICIs 單藥治療或聯(lián)合治療用于晚期 NSCLC 一線或后線治療的Ⅲ期臨床試驗(yàn)中，均納入了 KRAS 突變的患者，回顧性分析顯示，KRAS 突變晚期 NSCLC 患者可從 ICIs 治療中獲益。

（第7項(xiàng)，點(diǎn)擊）上公布了一項(xiàng)來(lái)自FDA的匯總分析[8]，結(jié)果進(jìn)一步提示對(duì)于伴有KRAS突變的NSCLC患者一線ICIs聯(lián)合化療獲益優(yōu)于ICIs單藥。此項(xiàng)匯總分析共納入了12項(xiàng)探索一線免疫治療的注冊(cè)臨床研究數(shù)據(jù)，其中1430例患者報(bào)道了KRAS基因狀態(tài)，野生型和突變型分別占比為61%和39%，KRAS突變型患者接受ICIs單藥或ICIs聯(lián)合化療的ORR和OS獲益均與KRAS野生型患者相似；在KRAS突變患者中，接受ICIs聯(lián)合化療較ICIs單藥具有更佳的ORR（分別為46%和37%）和OS獲益（中位0S分別為22.4和16.2個(gè)月）。

KEYNOTE-042研究[9]：比較了帕博利珠單抗單藥和含鉑化療方案用于治療初治EGFR或ALK陰性、PD-L1表達(dá)陽(yáng)性（TPS≥1%）的局部晚期或轉(zhuǎn)移性NSCLC患者的療效與安全性。在探索性分析中，全外顯子組測(cè)序（WES）被用于評(píng)估KRAS突變狀態(tài)和腫瘤組織的腫瘤突變負(fù)荷（tTMB）。301例非鱗癌患者有KRAS可評(píng)估數(shù)據(jù)，其中22.9%（69/301）的患者存在KRAS突變，9.6%（29/301）的患者存在KRAS G12C突變。研究者對(duì)KRAS突變與腫瘤組織PD-L1表達(dá)及tTMB之間的關(guān)聯(lián)性進(jìn)行分析發(fā)現(xiàn)，KRAS突變患者具有更高的PD-L1表達(dá)水平和更高的tTMB狀態(tài)。

KRAS突變狀態(tài)與PD-L1表達(dá)水平和tTMB狀態(tài)的關(guān)系

療效性分析發(fā)現(xiàn)，KRAS突變患者接受帕博利珠單抗治療具有更高的的ORR（分別為56.7%和18.0%）以及更優(yōu)的PFS（中位PFS分別為12和6個(gè)月，HR=0.51，95%CI：0.29~0.87）和OS獲益（中位0S分別為28和11個(gè)月，HR=0.42，95%Cl：0.22~0.81）。帕博利珠單抗單藥一線治療顯著延長(zhǎng)總生存期，且與KRAS突變狀態(tài)無(wú)關(guān)。

KEYNOTE-189研究[10]：比較了帕博利珠單抗聯(lián)合培美曲塞和鉑類與安慰劑聯(lián)合培美曲塞和鉑類在初治EGFR或ALK陰性轉(zhuǎn)移性非鱗狀NSCLC患者中的療效和安全性。在探索性分析中，WES被用于評(píng)估KRAS突變狀態(tài)和tTMB。研究入組的616例初治轉(zhuǎn)移性非鱗NSCLC患者中，289例（47%）同時(shí)有來(lái)自腫瘤和正常DNA的WES數(shù)據(jù)，其中89例（31%）患者有KRAS突變，包括37例（13%）KRAS G12C突變。與含鉑雙藥化療比較，帕博利珠單抗聯(lián)合含鉑雙藥化療的PFS獲益更多（中位PFS分別為9和5個(gè)月，HR=0.47，95%Cl：0.29~0.77），OS也同樣有獲益的趨勢(shì)（中位0S分別為21和14個(gè)月，HR=0.79，95%Cl：0.45~1.38）。

不同KRAS突變狀態(tài)患者的療效分析結(jié)果

CheckMate 057研究[11]：比較了納武利尤單抗和多西他賽二線治療晚期非鱗狀NSCLC患者的療效差異，亞組分析顯示，62例有KRAS突變的患者能夠從納武利尤單抗二線治療中取得更好的總生存期（OS）獲益（HR=0.52,95%CI 0.29～0.95），而無(wú)KRAS突變患者，OS獲益有限（HR=0.98,95%CI 0.29～0.95）。

根據(jù)KRAS突變狀態(tài)進(jìn)行OS分析

OAK研究[12]：亞組分析同樣顯示，在59例既往化療失敗伴KRAS突變的NSCLC患者中，接受阿替利珠單抗二線治療患者的OS較多西他賽治療獲益更多（中位OS分別為17.2和10.5個(gè)月，HR=0.71，95%CI：0.38~1.35）。

根據(jù)KRAS突變狀態(tài)進(jìn)行OS分析

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