重度抑郁障礙（MDD）全球患者超3億，是致殘的主要原因之一。一線治療包括藥物治療和心理治療，但約35%患者對兩種一線治療無反應，發展為難治性抑郁癥（TRD）。

MDD的癥狀異質性（源于DSM-5要求滿足9項癥狀中的至少5項）可能是TRD的誘因之一。現有治療機制差異顯著：三環類抗抑郁藥（TCAs）抑制去甲腎上腺素/5-羥色胺再攝取，而非侵入性腦刺激技術（如rTMS）通過電磁脈沖調節皮層興奮性。

盡管治療指南包含多種方式，臨床仍優先推薦藥物治療，但如何根據個體癥狀特征匹配最佳治療方案尚不明確。漢密爾頓抑郁量表（HDRS）是評估療效的常用工具，但依賴總分可能掩蓋癥狀群的差異反應。

Shafer的薈萃分析提出了HDRS的四個癥狀群：一般抑郁、焦慮、失眠和軀體癥狀。既往研究表明，不同癥狀群對治療的反應存在差異（如ECT對核心情緒癥狀效果更佳），提示癥狀群可能為個體化治療提供依據。

然而，目前缺乏不同治療方式對癥狀群的直接比較研究，且基線癥狀特征是否能預測特定治療反應仍需驗證。本研究首次通過頭對頭比較rTMS與藥物對癥狀群的影響，并探索基線癥狀群的預測價值。

方法

數據來自兩項臨床試驗：DETECT（比較rTMS與藥物）和PITA（評估三環類抗抑郁藥）。主要結局指標為四個癥狀群評分： 一般抑郁 、 焦慮 、 軀體癥狀 和 失眠 。基于DETECT數據的初步分析采用多元協方差分析（MANCOVA）比較rTMS與藥物。為驗證結果，將DETECT中的藥物數據替換為PITA數據后重復分析。同時比較了應答者與無應答者及治療組間的基線癥狀群評分。

結果

DETECT研究納入76名受試者（rTMS組：n=44，藥物組[MED-DETECT]：n=32），PITA研究納入83名受試者。

• 基于HDRS總分的總體治療效果顯示，rTMS組應答率高于MED-DETECT組（分別為41.0%vs.18.8%）。

• 比較rTMS與MED-DETECT的多元協方差分析（MANCOVA）顯示，兩組在癥狀群上的治療效果無顯著差異。
  

• rTMS組的總體治療效果優于MED-PITA組。比較rTMS與MED-PITA的MANCOVA未顯示治療效果的顯著性差異。
  

圖1展示了rTMS組、MED-DETECT組及MED-PITA組癥狀群評分的相對變化。廣義線性模型（GLM）顯示，各組間癥狀群改善模式無顯著差異，但癥狀群間對比表明，“失眠”的改善幅度顯著大于“焦慮”。

圖1rTMS組、MED-DETECT組及MED-PITA組癥狀群相對嚴重程度變化條形圖
（GD：一般抑郁；I：失眠；A：焦慮；S：軀體癥狀）

以抑郁癥狀群作為應答預測因子的邏輯回歸分析顯示，rTMS組的模型無顯著性。MED-DETECT組的模型具有顯著性（χ2(4)=9.808，p=0.044），其中基線“軀體癥狀”評分可顯著預測（無）應答（B=-0.915，p=0.040）。

圖2各組應答者與無應答者的基線癥狀群評分對比

在主要分析、敏感性分析和驗證分析中，我們未發現rTMS與抗抑郁藥物對四個抑郁癥狀群的療效存在差異。據我們所知，僅有一項研究曾比較兩種不同治療方式對癥狀群的影響。該研究中，患者隨機接受經顱直流電刺激（TDCS）、艾司西酞普蘭或安慰劑治療。結果顯示，艾司西酞普蘭在改善“核心抑郁”和“罪惡感/焦慮”癥狀上更優，而TDCS對“睡眠/失眠”癥狀效果更佳。

本研究所有治療組均觀察到相似的癥狀群改善模式：“失眠”的改善顯著優于“焦慮”。這一差異反應模式與既往神經影像學研究結果一致，即抑郁的“煩躁癥狀”（靶向背外側前額葉皮層，DLPFC）和“焦慮軀體癥狀”（靶向背內側前額葉皮層，DMPFC）可能涉及不同的治療靶點。此外，本研究首次證實，癥狀群的差異反應模式在不同治療方式間具有一致性。

“失眠”的顯著改善可能與其核心生物學機制相關，如單胺類神經遞質失調和下丘腦-垂體-腎上腺（HPA）軸功能異常，而“焦慮”癥狀涉及更復雜的神經通路。焦慮包含顯著的認知成分，可能需結合心理干預，而失眠作為更“單純”的生物學癥狀，對生物治療反應更直接。

在藥物組中，基線“軀體癥狀”評分較高預示較低應答率。既往研究雖發現基線癥狀評分與治療結局存在關聯，但預測價值有限。例如，一項研究提示rTMS無應答者的基線快感缺失評分較高，但預測效力未達顯著性；另一研究顯示，“興趣-活動”癥狀群（涵蓋興趣減退、活動減少、猶豫不決和快感缺失）可預測抗抑郁藥物療效，但這一關聯普遍適用于多種藥物且提示更差結局。此外，盡管未納入當前分析，一項關于氯胺酮的研究發現，基線“焦慮”癥狀分型（基于HDRS-17）的抑郁患者對治療反應更佳，但該差異未在HDRS-17總分變化中體現。

結論

rTMS與抗抑郁藥物在抑郁癥狀群上的效果無顯著差異，且基線癥狀群評分無法區分應答者與無應答者。未來需更大樣本或更同質的治療方案以明確癥狀群作為個體化治療工具的價值。

參考文獻

Dalhuisen, I., Biemans, T., Vos, C.F. et al.A comparison between rTMS and antidepressant medication on depressive symptom clusters in treatment-resistant depression. Eur Arch Psychiatry Clin Neurosci(2025). https://doi.org/10.1007/s00406-025-02012-0

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