撰文丨王聰

編輯丨王多魚

排版丨水成文

CAR-T 細胞療法是癌癥治療領域的革命性突破，在白血病等血液類腫瘤中顯示出了強大的治療效果，近年來還成功治療了系統性紅斑狼瘡等多種自身免疫疾病。

然而， CAR-T 細胞療法卻在臨床應用中埋藏著一個意想不到的隱患——接受 CAR-T 細胞治療的部分患者出現了記憶力減退、注意力不集中等“腦霧”癥狀。

2025 年 5 月 12 日，斯坦福大學醫學院的研究人員在國際頂尖學術期刊 Cell 上發表了題為：Immunotherapy-related cognitive impairment after CAR T cell therapy in mice 的研究論文。

該研究在腦腫瘤、血液類腫瘤和實體瘤小鼠模型中證實，CAR-T 細胞治療后的小鼠會出現的免疫治療相關認知障礙，首次揭示了這種認知障礙背后是大腦免疫細胞（小膠質細胞）的一場失控風暴。該研究還對接受針對腦干腫瘤的 CAR-T 細胞治療的人類患者進行了前額葉單核細胞測序，證實了治療后小膠質細胞和少突膠質細胞處于反應狀態。

在此基礎上，短暫耗竭小膠質細胞或阻斷 CCR3，可挽救 CAR-T 細胞治療后小鼠的少突膠質細胞缺陷，并在注意力和短期記憶功能的行為測試中恢復其認知表現。

癌癥治療相關認知障礙（Cancer therapy-related cognitive impairment，CRCI）影響著眾多癌癥幸存者。化療等傳統癌癥療法常常與一種持續性認知障礙綜合征相關聯，其特征表現為記憶、注意力、信息處理速度、多任務處理能力和執行功能方面的缺陷。此外，免疫療法同樣可能增加持續性認知障礙的風險。

之前的研究顯示，小膠質細胞的反應性是傳統癌癥治療后認知障礙的幾種機制的核心所在，研究團隊推測，以炎癥機制為主發揮作用的免疫療法可能同樣會引發神經炎癥、繼發的神經細胞功能紊亂，并最終導致認知障礙。

CAR-T細胞療法：抗癌利刃的另一面

CAR-T 細胞通過對 T 細胞進行基因工程改造，讓 T 細胞精準殺傷癌細胞，已在白血病、淋巴瘤等血液腫瘤中創造了生命奇跡。近年來，研究人員開始嘗試使用 CAR-T 細胞療法來治療腦腫瘤等實體瘤，并展現了有希望的治療潛力。

為了確定 CAR-T 細胞療法是否會導致小鼠出現認知缺陷，研究團隊使用了源自人類患者的中樞神經系統（CNS）和非中樞神經系統癌癥的小鼠異種移植模型，以及免疫功能正常的非中樞神經系統癌癥小鼠模型。這些模型包括 H3K27M+ 彌漫性內在腦橋膠質瘤（DIPG）、pre-B 細胞急性淋巴細胞白血病（ALL）、侵襲性骨肉瘤、快速清除性骨肉瘤以及黑色素瘤，選擇這些模型是為了控制腫瘤位置，其中膠質瘤位于中樞神經系統內，白血病和黑色素瘤主要位于中樞神經系統外但可累及中樞神經系統，骨肉瘤則完全位于中樞神經系統外。使用 GD2-CAR-T 細胞治療膠質瘤，CD19-CAR-T 細胞治療白血病、侵襲性骨肉瘤和黑色素瘤，GD2-CAR-T 細胞或 B7H3-CAR-T 細胞治療快速清除性骨肉瘤。

結果顯示，在這些小鼠模型中，無論是治療血液類腫瘤（白血病）、腦腫瘤（膠質瘤），還是實體瘤（骨肉瘤、黑色素瘤），CAR-T 細胞在清除癌細胞的同時，都可能引發持久的神經炎癥，從而導致認知功能損傷。

具體來說，這些 CAR-T 細胞療法會導致：

• 記憶力斷崖式下跌：通過新物體識別測試，接受 CAR-T 細胞治療的小鼠對新鮮事物失去興趣，短期記憶顯著衰退，類似人類患者描述的“剛說的話就忘”，“經常丟三落四”。

• 大腦白質遭“誤傷”：負責神經信號傳導的腦白質區域出現異常：小膠質細胞（大腦常駐免疫細胞）過度活化，少突膠質細胞（髓鞘生產者）數量銳減 20%-35%，直接影響神經信號傳遞效率。

• 海馬區神經再生受阻：掌管記憶形成的關鍵區域海馬體中的新生神經元減少 40%-50%，這解釋了空間記憶測試中小鼠的頻繁迷路。

罪魁禍首竟是免疫風暴

研究團隊發現，CAR-T 細胞引發的全身免疫反應猶如“連鎖炸彈”：

• 細胞因子風暴：腦脊液中 CCL11（炎癥因子）等化學信使持續升高，激活小膠質細胞；

• 小膠質細胞黑化：單細胞測序顯示，這些大腦中的免疫細胞細胞進入“戰斗狀態”，釋放毒性物質破壞髓鞘；

• 惡性循環形成：少突膠質細胞死亡→髓鞘修復受阻→神經信號傳導延遲→認知功能惡化。

破局之道：兩招逆轉認知損傷

基于上述發現，研究團隊嘗試通過耗竭小膠質細胞或阻斷 CCL11 來挽救 CAR-T 細胞治療后的少突膠質細胞缺陷。

在小鼠中，短暫的微膠質細胞耗竭或 CCR3 化學趨化因子受體阻斷可挽救 CAR T 細胞治療后少突膠質細胞的缺陷，并在注意力和短期記憶功能的行為測試中恢復認知表現。綜上所述，這些發現闡明了免疫治療相關認知障礙的可靶向神經免疫機制。

精準“鎮靜”免疫細胞：使用 CSF1R 抑制劑短暫清除過度活化的小膠質細胞后，少突膠質細胞數量回升，小鼠記憶力測試恢復正常水平。

阻斷炎癥信號通路：通過抑制 CCR3 趨化受體（炎癥因子 CCL11 的關鍵靶點），成功遏制小膠質細胞的破壞行為，認知功能得到保護。

該研究的核心發現：

• 用于中樞神經系統和非中樞神經系統癌癥治療的 CAR-T 細胞療法可能會損害小鼠的認知能力；

• CAR-T 細胞療法會引發白質小膠質細胞反應和神經炎癥；

• 少突膠質細胞的相應失調會導致認知功能受損；

• 小膠質細胞耗竭或 CCR3 阻斷可挽救細胞和認知功能障礙。

臨床啟示：抗癌與護腦如何兼得？

個性化治療：該研究發現，CAR-T 細胞療法對不同腫瘤模型的認知損傷程度差異顯著，提示了我們可根據腫瘤類型來治療方案；

聯合用藥：在 CAR-T 細胞治療中聯用 CCR3 抑制劑等神經保護藥物，或成未來發展方向；

認知監測常態化：在患者接受 CAR-T 細胞治療后，可定期進行神經心理評估，在早期干預認知衰退。

特別提醒：CAR-T 細胞療法不是是挽救癌癥患者生命的利器，還在多種系統性紅斑狼瘡等多種自身免疫疾病中展現了強大的治療效果。這項發表于Cell的研究旨在優化 CAR-T 細胞療法，而非否定其臨床價值。就像化療的脫發副作用并沒有阻止其用于癌癥治療，這項研究為開發減輕神經毒性的 CAR-T 細胞療法奠定了基礎。

論文鏈接：

https://www.cell.com/cell/fulltext/S0092-8674(25)00391-5