撰文丨王聰

編輯丨王多魚

排版丨水成文

急性髓系白血病（AML）是成年人中常見的急性白血病，其特征是未成熟的髓系細胞分化受阻和異常增殖，導致造血功能紊亂和危及生命的血細胞減少癥。AML 的發病率往往隨著年齡的增長而逐漸上升，同時總體生存率則下降。例如，超過三分之二的 AML 診斷在 55 歲以上，與此同時，65 歲以下患者的總體生存率約為 40%-45%，而 65 歲以上患者僅為 10%-15%。此外，超過半數的 AML 患者在一年內病情復發，實現持久緩解的成年患者不到三分之一。急性髓系白血病（AML）原始細胞的固有異質性，再加上白血病干細胞（LSC）對化療的耐藥性，給 AML 的有效治療帶來了巨大障礙。

CAR-T 細胞療法在治療難治性或復發性 B 細胞惡性腫瘤及多發性骨髓瘤方面取得了顯著成功。然而，其在急性髓系白血病（AML）患者中的療效未達預期，一個主要挑戰是在于缺乏像 B 細胞中 CD19 這樣的靶點。AML 原始細胞和白血病干細胞（LSC）上表達的大多數抗原也在正常細胞中表達，尤其是造血干細胞（HSC），因此，以這些抗原為靶點的 CAR-T 細胞療法會對正常造血功能產生脫靶毒性，從而導致粒細胞減少癥、貧血、血小板減少癥等。

2025 年 5 月 26 日，浙江大學醫學院附屬第一醫院孫潔、錢鵬旭、裴善贍、黃河團隊合作，在 Cell 子刊Cell Reports Medicine上發表了題為：CD97-directed CAR-T cells with enhanced persistence eradicate acute myeloid leukemia in diverse xenograft models 的研究論文。

該研究表明，CD97是 CAR-T 細胞治療急性髓系白血病（AML）的理想靶點，使用 CRISPR-Cas9 敲除 T 細胞中的 CD97，并將 CD97 CAR 定向插入 TRAC 位點，由此構建的 CAR-T 細胞能夠避免自相殘殺，增強持久效果，在多種異種移植腫瘤小鼠模型中根除急性髓系白血病。

CD97由

ADGRE5

與正常骨髓細胞相比，原發性 AML 細胞和白血病干細胞中 CD97 的表達水平升高。值得注意的是，CD97 在造血干細胞中的表達水平極低。此外，AML 中 CD97 的高表達與不良預后相關。CD97 在 AML 原始細胞和白血病干細胞的增殖和存活中發揮著關鍵作用，維持其未分化狀態。所有這些證據都表明，CD97 可能是治療急性髓系白血病（AML）的一個合適靶點。

然而，T 細胞上也表達 CD97，這就導致 CD97 靶向的 CAR-T 細胞不僅會殺傷癌細胞，也會自相殘殺。

為了讓解決 T 細胞表達 CD97 導致自相殘殺的問題，研究團隊利用 CRISPR-Cas9 基因編輯技術敲除了 CAR-T 細胞中的 CD97，同時將 CD97 CAR 插入 TRAC 基因位點，從而構建了CD97 敲除的 CD97 靶向的 CAR-T 細胞（CD97KO CAR-T cell）。

結果顯示，CD97 敲除的 CD97 靶向的 CAR-T 細胞（CD97KO CAR-T cell）能有效清除 AML 細胞系和原發性 AML 細胞，同時對造血干細胞/祖細胞（HSPC）表現出可耐受的毒性。此外，研究團隊對 CAR 的 CD3ζ 結構域進行了突變，發現優化后的 CD97KO-9728z-1XX CAR-T 細胞在體外以及多種異種移植小鼠腫瘤模型中均表現出持久的抗腫瘤活性。從機制上來說，轉錄譜顯示優化后的 CAR-T 細胞延緩了分化并具有抗耗竭能力。

該研究的核心發現：

• CD97 是治療急性髓系白血病（AML）的 CAR-T 細胞療法的一個合適靶點；

• CD97 基因敲除策略減輕了 CD97 靶向的 CAR-T 細胞的自相殘殺；

• CD97

  KO CAR-T 細胞對造血干細胞/祖細胞（HSPC）表現出可耐受的細胞毒性；

• CD97

  KO-9728z-1XX CAR-T 細胞在體外和體內均表現出卓越的功能。

總的來說，這項研究支持 CD97 作為急性髓系白血病（AML）的 CAR-T 細胞療法的一個有前景的靶點。

論文鏈接：

https://www.cell.com/cell-reports-medicine/fulltext/S2666-3791(25)00221-6