撰文丨王聰

編輯丨王多魚

排版丨水成文

原始生殖細胞（PGC）在胚胎發育早期即被確定，并建立了生殖細胞系，用于將遺傳和表觀遺傳信息從父母傳遞給后代。然而，m6A 修飾介導的表觀遺傳調控是否參與原始生殖細胞（PGC）特化，目前仍不清楚。

2025 年 5 月 27 日，浙江大學陳迪團隊、中山大學腫瘤防治中心黃慧琳團隊及浙江大學梁洪青團隊合作，在Cell Stem Cell期刊 發表了題為： IGF2BP1 restricts the induction of human primordial germ cell fate in an m6A-dependent manner 的研究論文。

該研究從人類胚胎干細胞（hESC）誘導分化出人類原始生殖細胞樣細胞（hPGCLC），進而發現， m 6 A 修飾通過負向調控的方式抑制體細胞向生殖細胞轉化，并 發現 了一條限制人類生殖細胞特化的關鍵通路 —— m 6 A-IGF2BP1-OTX2-MacroH2A.1-TFAP2C 調控軸。

生殖細胞特化是早期胚胎發育過程中的關鍵事件之一，因為生殖細胞是唯一能確保遺傳和表觀遺傳信息代代相傳的細胞類型。作為生殖細胞譜系的前體細胞，人類原始生殖細胞（hPGC）在胚胎早期發育的第 2 至 3 周左右被特化。

轉錄調控對于人類原始生殖細胞命運的確定至關重要。例如，關鍵轉錄因子 TFAP2C 和 SOX17 在誘導具有潛能的胚胎細胞向 hPGC 命運轉變中發揮關鍵作用，充當 hPGC 命運決定因子。盡管 hPGC 的特化至關重要，但在胚胎發育過程中，防止 hPGC 過度生成而損害其他分化譜系的抑制機制同樣重要。然而，對于在早期胚胎發育過程中抑制過多胚胎細胞采取生殖細胞命運的胚胎生殖細胞命運限制因子，我們仍知之甚少。

OTX2是哺乳動物中唯一已知的生殖細胞命運限制因子。受 BMP4 和 WNT 信號通路的調控，OTX2 通過拮抗生殖細胞命運決定因子和原始多能性，在小鼠中抑制生殖細胞的形成。

在人類中，OTX2 以一種保守的方式發揮作用，抑制生殖細胞的命運；然而，OTX2 如何限制人類生殖細胞譜系的進入，以及 OTX2 在人類中如何在轉錄和轉錄后水平受到調控，這些仍基本未知。

作為細胞中最豐富的 RNA 修飾類型，m6A 參與了許多生物學過程，包括生殖細胞的發育。m6A 修飾的分布情況與不同的細胞命運相協調，這主要取決于 m6A 甲基轉移酶（m6A 寫入酶）和 m6A 去甲基化酶（m6A 擦除酶）的作用。METTL3 和 METTL14 是 m6A 甲基化酶復合物的關鍵成分，該復合物將甲基引入目標 RNA 中。而 FTO 和 ALKBH5 是研究得較為透徹的 m6A 去甲基化酶，它們能夠從 m6A 修飾的 RNA 中移除甲基基團。

由 m6A 修飾編碼的表觀遺傳信息由 m6A 讀取器（m6A 結合蛋白）及其相互作用的蛋白質識別和解讀，從而觸發對 m6A 修飾 RNA 的下游效應，這反過來又會決定或影響細胞的命運。例如，YTH 家族的 m6A 讀取器參與目標 mRNA 的降解或翻譯，而 IGF2BP 家族成員則識別 m6A 修飾的 mRNA 以實現其穩定。

在模式生物和人類患者中，m6A 修飾的“寫入器”“擦除器”和“閱讀器”的突變，已被報道會導致生殖細胞發育異常。例如，METTL3 的耗竭會導致小鼠生殖細胞生成異常和出生缺陷。METTL3 基因的突變被發現與人類不育癥存在關聯。

這些發現表明，m6A 介導的調控對于生殖細胞的發育至關重要。然而，m6A 修飾對于人類原始生殖細胞（hPGC）特化是否重要，仍有待確定。

在這項最新研究中，研究團隊揭示了 m6A-IGF2BP1-OTX2-MacroH2A.1-TFAP2C 調控軸對于限制人類早期胚胎發生過程中生殖細胞譜系的特化至關重要。

具體來說，研究團隊通過三維聚集體系統（一種模擬體內胚胎微環境的體外培養方法，用于高效誘導干細胞定向分化為特定細胞類型）從人類胚胎干細胞（ESC）誘導出的人類原始生殖細胞樣細胞（hPGCLC）中，敲除 m6A 甲基轉移酶，或過表達 m6A 去甲基化酶，均會導致 hPGCLC 的比例增加。

研究團隊發現，m6A 識別蛋白 IGF2BP1 是通過以 m6A 依賴的方式穩定 OTX2 mRNA 來限制人類原始生殖細胞樣細胞（hPGCLC）命運誘導的關鍵因素。反過來，在生殖細胞譜系分化過程中，OTX2 蛋白通過組蛋白變體 MacroH2A.1 抑制 TFAP2C 的功能。研究團隊還在斑馬魚中觀察到，Igf2bp1 在誘導生殖細胞命運方面也發揮著類似的作用。

總的來說，該研究確定了一個 m6A-IGF2BP1-OTX2-MacroH2A.1-TFAP2C 信號軸，該信號軸限制了人類生殖細胞命運特化。

論文鏈接：

https://www.cell.com/cell-stem-cell/fulltext/S1934-5909(25)00181-X