2025年4月，Nature雜志發(fā)表題為Targeting PIKfyve-driven lipid metabolism in pancreatic cancer的研究論文。該研究發(fā)現(xiàn)，脂質(zhì)激酶PIKfyve是胰腺導(dǎo)管腺癌PDAC的靶點；抑制PIKfyve可迫使PDAC依賴新生脂質(zhì)合成，而聯(lián)合阻斷PIKfyve和KRAS–MAPK通路可在多種模型中清除腫瘤，展現(xiàn)其干擾脂質(zhì)代謝作為PDAC治療策略的潛力。

胰腺導(dǎo)管腺癌PDAC是最致命的癌癥之一，五年生存率只有13%。其主要原因之一是缺乏有效的治療方法。PDAC的腫瘤微環(huán)境是導(dǎo)致治療失敗的關(guān)鍵。PDAC組織里有大量的基質(zhì)成纖維細胞和細胞外基質(zhì)沉積，這讓腫瘤內(nèi)部血管很少，營養(yǎng)供應(yīng)變得很困難。為了應(yīng)對營養(yǎng)匱乏的環(huán)境，PDAC細胞通過細胞回收路徑、表達高效能的營養(yǎng)物質(zhì)轉(zhuǎn)運蛋白，從周圍環(huán)境搶奪營養(yǎng)物質(zhì)，吞噬大塊物質(zhì)，并與周圍其它細胞密切協(xié)作，共同獲取營養(yǎng)物質(zhì)。

從本文可知，PDAC細胞非常依賴高水平的自噬和溶酶體功能來維持生存。早期研究顯示，靶向這些代謝途徑有治療潛力，但開發(fā)新藥的進展很慢，主要因為很難找到既有效又適合做藥物靶點的分子。PIKfyve是一種在溶酶體功能中起關(guān)鍵作用的脂質(zhì)激酶，可調(diào)節(jié)細胞骨架功能、膜運輸和受體信號傳導(dǎo)。人類擁有多種 PtdIns 蛋白，它們的區(qū)別在于肌醇環(huán)的磷酸化程度和位置，是PDAC可以被靶向的“弱點”。除了作為脂質(zhì)激酶外，PIKfyve 還具有蛋白激酶活性。

PIKFYVE激酶是多種ALS類型的治療靶點（簡稱ALS，即漸凍癥）

主要實驗方法。除了常規(guī)的生物學(xué)實驗如Western blot（蛋白免疫印跡）/ qPCR（定量PCR）/免疫組化IHC和免疫熒光染色；組織學(xué)和病理分析如H&E染色；細胞生物學(xué)實驗如細胞增殖和活力檢測/ 細胞自噬流檢測/ 代謝壓力測試以外，主要是使用了動物實驗，包括KPC基因工程小鼠模型/ 同種異體或人源異種移植模型（PDAC細胞移植到小鼠體內(nèi)）/ 藥物治療和組織取材；靶向代謝組學(xué)（LC-MS/MS）/ 脂質(zhì)組學(xué)分析和基因操作與分子干擾CRISPRi和siRNA/聯(lián)合用藥與合成致死實驗。

作者用轉(zhuǎn)基因小鼠模型證明，PIKfyve對PDAC的進展至關(guān)重要。通過代謝組學(xué)數(shù)據(jù)分析，研究人員發(fā)現(xiàn)當(dāng)抑制PIKfyve時，PDAC細胞會被迫激活另一套應(yīng)急程序，增強自身脂肪酸的合成。在PDAC細胞里，KRAS-MAPK信號通路正好就是調(diào)控脂質(zhì)新生的核心“發(fā)動機”。因此，如果同時抑制PIKfyve和KRAS–MAPK通路，就能切斷PDAC的所有生存后路，使腫瘤在多種小鼠和人源模型中顯著消失。

為了探究PIKfyve對PDAC的作用，一步步驗證PIKfyve的作用，分別驗證了以下結(jié)論：1.Pikfyve在健康胰腺中沒有重要用途。2.PDAC腫瘤的發(fā)生需要Pikfyve激酶。3.PIKfyve抑制劑減輕PDAC生長。4.PIKfyve驅(qū)動PDAC溶酶體功能，促進腫瘤細胞生存。5.PIKfyve抑制誘導(dǎo)脂肪生成。6.KRAS-MAPK通路驅(qū)動胰腺導(dǎo)管腺癌的脂肪生成。7.PIKfyve激酶可激活自噬。8.PIKfyve與KRAS–MAPK抑制劑有協(xié)同作用。

綜合來看，該研究表明，通過抑制PIKfyve擾亂脂代謝、再聯(lián)合KRAS–MAPK靶向藥物，可以讓胰腺癌細胞無處可逃，達到合成致死的效果，為胰腺癌治療開辟了新途徑。PIKfyve抑制劑ESK981目前正在進行多中心II期臨床試驗(NCT05988918)，凸顯出PIKfyve與KRAS-MAPK抑制劑聯(lián)用策略在PDAC治療領(lǐng)域極具前景，可能實現(xiàn)臨床轉(zhuǎn)化。

芒果之見：Nature期刊挺喜歡這類靶點文章的，思路都是從發(fā)現(xiàn)靶點在腫瘤中的新表型，然后探究機制，最后結(jié)合抑制劑聯(lián)合治療。大家可以去體會下這種思路，從PCSK9、到SERT，是不是都是類似的。大家可以多多體會~~