錦瑟無端五十弦，一弦一柱思華年。

莊生曉夢迷蝴蝶，望帝春心托杜鵑。

滄海月明珠有淚，藍田日暖玉生煙。

此情可待成追憶，只是當(dāng)時已惘然。

引言

靶向治療和免疫治療是目前晚期NSCLC治療中的兩大主要手段。對于EGFR突變陽性的晚期NSCLC患者，多項III期隨機對照臨床研究均證實，一線使用一代EGFR-TKI相較化療，可以顯著地改善PFS，但均未能延長患者OS[1-8]。究其原因，主要是由于一代EGFR-TKI一線使用和二線使用的療效并無顯著差異。多項EGFR TKI III期研究中，化療組在一線治療進展后，均有很高比例的患者交叉接受了TKI治療。同時全球首個以EGFR突變作為Biomarker，采用厄洛替尼一線治療的前瞻性III期臨床研究OPTIMAL提示[29]，EGFR突變患者治療全程中，接受過靶向治療和化療的獲益＞僅接受靶向治療的獲益＞僅接受化療的獲益。因此對于EGFR突變患者，一代TKI先用或者后用，生存獲益相當(dāng)。對于EGFR突變陽性的患者，采用抗VEGF貝伐珠單抗聯(lián)合EGFR TKI厄洛替尼治療（A+T） vs EGFR TKI單藥，多項III期臨床研究（ARTEMIS/CTONG1509[9]、JO25567[10]等），均顯著地改善了PFS，而最終的OS并未顯著改善，至今A+T的組合在肺癌領(lǐng)域尚未獲批適應(yīng)癥。直至三代EGFR-TKI的出現(xiàn)，一線使用相較一代TKI，顯著地改善了患者的PFS和OS。

圖1 ARTEMIS研究OS曲線

那么，PD-1×VEGF雙抗能否成為二代免疫治療的先驅(qū)。雙抗到底是機制上的源頭創(chuàng)新，還是工程上的手段改進？是讓患者多了一種全新的治療選擇，還是1+1=2的小學(xué)算術(shù)疊加？本文僅簡單從邏輯上，嘗試淺薄回答以上問題，未來還是要交給III期臨床研究結(jié)果來進一步驗證筆者的眼界是否過于膚淺。

回答PD-1×VEGF雙抗能否成為下一代免疫治療的基石之前，我們還是要從PD-1抑制劑III期研究中，對照組的交叉率和PFS2這個OS的替代終點指標(biāo)談起。近期發(fā)表在JCO Precision Oncology雜志上的一篇論述分析發(fā)現(xiàn)PFS2相較于PFS1，與OS的相關(guān)性更加緊密，并建議PFS2可以作為未來研究中的主要研究終點[30]。

圖2 PFS1和PFS2與OS的相關(guān)性：PFS2的r值為0.7明顯高于PFS1的0.46

千方百計 為延長患者生存而不懈努力

免疫聯(lián)合化療一線治療驅(qū)動基因陰性NSCLC的III期研究中，除KEYNOTE-189和407研究是以PFS和OS作為雙終點，其他III期研究均是以PFS作為主要研究終點，OS則是關(guān)鍵次要研究終點。同時，這些研究均允許對照組在進展后，交叉接受免疫治療。因此，后線免疫交叉治療也會影響對照組mOS結(jié)果，對照組患者仍可從二線免疫治療中獲益。以KEYNOTE系列、CameL系列和RATIONALE系列III期研究[11-22]為例，最終統(tǒng)計的對照組交叉率如圖所示，總體3項研究對照組的交叉率相當(dāng)。

圖3 NSCLC 免疫治療III期研究mOS與交叉率

在對照組交叉率相當(dāng)?shù)那闆r下，一線使用卡瑞利珠單抗或帕博利珠單抗的獲益更加明顯。究其原因，主要是由于卡瑞利珠單抗和帕博利珠單抗聯(lián)合化療一線使用相較化療，PFS2可以獲得顯著改善。在2020年WCLC大會上公布的CameL研究PFS2結(jié)果顯示，卡瑞利珠單抗組PFS2為18.9個月（對照組12.5個月），結(jié)果表明一線使用卡瑞利珠單抗比二線使用獲益更顯著。KEYNOTE-189和407研究公布的PFS2結(jié)果也得出相同結(jié)論，即卡瑞利珠單抗和帕博利珠單抗應(yīng)一線使用，患者生存獲益更多。

圖4 CameL研究、KEYNOTE-189研究與KEYNOTE-407研究PFS2數(shù)據(jù)

CameL研究對照組交叉率高達53%，卡瑞利珠單抗組仍取得顯著OS獲益，相較對照組延長達7.3個月，HR值為0.72(0.57-0.92)，顯著降低死亡風(fēng)險28%。CameL-sq研究對照組交叉率也高達56%，在如此高交叉率情況下，卡瑞利珠單抗組仍取得顯著獲益，相較對照組延長達11.9個月，HR值為0.57(0.44-0.74），顯著降低死亡風(fēng)險43%，充分體現(xiàn)了一線應(yīng)用強效型PD-1卡瑞利珠單抗的更高生存獲益。

圖5 CameL研究卡瑞利珠單抗一線治療非鱗NSCLC 5年生存隨訪結(jié)果

圖6 CameL-sq研究卡瑞利珠單抗一線治療鱗狀NSCLC 5年生存隨訪結(jié)果

不同的是，在對照組交叉率相當(dāng)?shù)那闆r下，一線應(yīng)用替雷利珠單抗mOS的獲益有限（mOS相較對照組僅提升1.3個月，HR值上限超過1）。究其原因，可能是對照組化療的患者，在二線及后線應(yīng)用替雷利珠單抗，患者獲益更加顯著。RATIONALE-303研究[23,24]提示，NSCLC患者二線及以上采用替雷利珠單抗治療，mOS達17.2個月，明顯高于其他免疫檢查點抑制劑二線III期研究1年左右的mOS。

圖7 RATIONALE-304研究替雷利珠單抗一線治療非鱗NSCLC 4年生存隨訪結(jié)果

圖8 RATIONALE-307研究替雷利珠單抗一線治療鱗狀NSCLC 4年生存隨訪結(jié)果

圖9 晚期NSCLC二線免疫治療研究mOS數(shù)據(jù)

RATIONALE-304研究中替雷利珠單抗聯(lián)合化療一線治療mOS 21.6個月 vs 化療20.1個月，對照組交叉IO治療率52.3%（其中72.4%交叉接受了替雷利珠單抗治療），可見一線使用替雷利珠單抗與二線及以上使用替雷利珠單抗，患者生存獲益相當(dāng)。替雷利珠單抗在中國也獲批了二線單藥治療的適應(yīng)癥，且已納入醫(yī)保，為二線治療帶來更優(yōu)選擇。僅從臨床數(shù)據(jù)上來看，替雷利珠單抗在二線使用，患者生存獲益更加顯著。

特別值得注意的，CameL研究和RATIONALE-304研究的對照組交叉IO治療率相當(dāng)（53% vs 52%），兩個研究對照組的mOS數(shù)值也是相近的（19.8個月vs 20.1個月），但兩個研究試驗組的mOS卻有不小差異（CameL：27.1個月，RATIONALE-304：21.6個月）。一線應(yīng)用卡瑞利珠單抗聯(lián)合化療，對照組無需對交叉治療進行統(tǒng)計學(xué)矯正，試驗組依然能夠顯著延長患者OS，充分展現(xiàn)了卡瑞利珠單抗一線使用的臨床價值。同時5年生存隨訪數(shù)據(jù)顯示，卡瑞利珠單抗一線使用，讓近1/3的患者生存突破5年，給更多患者帶來了“臨床治愈”的希望。

可見以PD-1為代表的免疫治療為晚期NSCLC患者帶來了生存獲益，有多種臨床可及的藥物選擇，如何排兵布陣是關(guān)鍵。卡瑞利珠單抗一線治療讓晚期驅(qū)動基因陰性NSCLC患者的mOS超過27個月，5年OS率近1/3，讓更多患者生存期突破5年。卡瑞利珠單抗和帕博利珠單抗的PFS2的結(jié)果也提示，一線使用卡瑞利珠單抗和帕博利珠單抗，才能最大化OS獲益。而RATIONALE系列研究結(jié)果提示，二線及以上應(yīng)用替雷利珠單抗可以顯著地延長患者生存。

命懸一線PD-1×VEGF雙抗最終能顯著延長患者OS嗎？

接下來，我們就來一起從邏輯上討論一下，PD-1×VEGF雙抗，最終能否延長患者的OS？HARMONi-2研究[25]探索了在PD-L1陽性人群中，AK112 vs K藥單藥一線治療的療效和安全性。中期分析顯示PFS顯著改善，OS的HR值為0.777，申辦方尚未公布OS的詳細(xì)統(tǒng)計學(xué)分析結(jié)果。但我們從研究設(shè)計上來分析，試驗組和對照組患者，一線治療進展后，會發(fā)生什么樣的治療選擇。試驗組一線采用了AK112單藥治療，抗PD-1也抗VEGF，在進展后標(biāo)準(zhǔn)的二線治療為含鉑雙藥化療；而對照組一線采用了K藥單藥治療，僅抗了PD-1，進展之后，非鱗癌的標(biāo)準(zhǔn)二線治療為含鉑雙藥化療+貝伐珠單抗，鱗癌的標(biāo)準(zhǔn)二線治療為含鉑雙藥化療，非鱗癌和鱗癌在三線均可以采用安羅替尼單藥抗血管治療。可見，HARMONi-2研究中對照組患者在一線進展后的后線治療中，多數(shù)都會接受抗血管治療。最終試驗組AK112一線治療能否取得PFS2的顯著獲益，成為了決定OS成敗的關(guān)鍵。

圖10 HARMONi-2試驗設(shè)計方案

再來看HARMONi-A[26]試驗設(shè)計方案。EGFR突變陽性的患者，在接受TKI治療失敗后，隨機分為兩組，試驗組采用AK112聯(lián)合含鉑雙藥化療vs對照組含鉑雙藥化療。5月30日Summit Therapeutics宣布HARMONi-A研究達到PFS主要終點，但未達到OS終點且BLA申請受阻[27]，Summit股價應(yīng)聲下跌逾30%，康方生物跌幅逾10%。這些患者在進展之后會發(fā)生什么？試驗組進展后，標(biāo)準(zhǔn)的治療模式為多西他賽單藥化療，而對照組進展后，標(biāo)準(zhǔn)的治療模式為抗血管（安羅替尼（國內(nèi)）/雷莫蘆單抗（國外））±多西他賽。再次可見，HARMONi-A研究中對照組患者在進展后的后線治療中，多數(shù)都會接受抗血管治療。最終試驗組AK112治療能否取得PFS2的顯著獲益，再次成為了決定OS成敗的關(guān)鍵。

圖11 HARMONi-A試驗設(shè)計方案

如何印證這個邏輯有沒有缺陷？我們再來看今年ASCO大會上新鮮公布的CAMPASS研究[28]試驗設(shè)計和入組結(jié)果細(xì)節(jié)，管中窺豹一下。該研究入組的是PD-L1陽性患者，一線采用貝莫蘇拜單抗聯(lián)合安羅替尼 vs K藥單藥治療，取得了顯著的PFS改善。但從該研究的入組人群中，我們可以窺見這項研究中的精巧心思。入組患者中，超60%來自鱗狀NSCLC，僅40%不到來自非鱗狀NSCLC。我們知道NSCLC的流行病學(xué)中，非鱗癌占比70%~80%，而這項研究逆著流行病學(xué)來入組患者，其心可鑒！我們還是要從參與研究的患者進展之后的治療來進一步思考這個巧思妙計。鱗癌的患者，試驗組采用貝莫蘇拜單抗+安羅替尼治療后，進展后標(biāo)準(zhǔn)治療模式為含鉑雙藥化療，而對照組采用K藥單藥治療進展后，因為貝伐珠單抗在鱗癌并未有適應(yīng)癥，因此標(biāo)準(zhǔn)治療僅為含鉑雙藥化療。這一下，鱗癌比例高了，PFS2就有可能做出來顯著差異。同時從PFS的森林圖中也可以發(fā)現(xiàn)，鱗癌患者獲益顯著，而非鱗癌患者從免疫聯(lián)合抗血管治療中獲益十分有限。

圖12 CAMPASS研究試驗設(shè)計方案

圖13 CAMPASS研究患者基線

圖14 CAMPASS研究PFS森林圖

有心栽花花不開，無心插柳柳成蔭

晚期非小細(xì)胞肺癌（NSCLC）的治療在靶向和免疫療法的雙輪驅(qū)動下，取得了顯著進展。從一代EGFR-TKI的橫空出世，到三代TKI的OS突破，再到PD-1抑制劑帶來的長期生存希望，每一次的進步都為患者帶來了新的曙光。在“如何排兵布陣”以最大化患者生存獲益的探索中，我們看到了卡瑞利珠單抗在中國晚期NSCLC一線治療中的優(yōu)異表現(xiàn)，也看到了替雷利珠單抗在二線及以上治療中的獨特價值。

如今，PD-1×VEGF雙抗的出現(xiàn)，無疑是肺癌治療領(lǐng)域又一次大膽的嘗試。它能否像三代EGFR-TKI那樣，在一線治療中帶來OS的顯著改善？或者如同某些聯(lián)合方案，雖然PFS亮眼，但OS沒有獲益？從目前HARMONi系列研究和CAMPASS研究的設(shè)計和初步結(jié)果來看，能否在PFS2上取得決定性的突破，將成為PD-1×VEGF雙抗最終能否挽救研究生命線的核心。

PD-1×VEGF雙抗究竟是機制上的“源頭創(chuàng)新”，還是工程上的“手段改進”？是為患者提供了一種“全新的治療選擇”，還是“1+1=2”的簡單疊加？這些問題的答案，最終將由嚴(yán)謹(jǐn)?shù)腎II期臨床研究結(jié)果來揭曉。我們拭目以待，期待這些“雙抗”能像卡瑞利珠單抗一樣真正為晚期NSCLC患者帶來更多長期生存希望。

參考文獻:

1.Fukuoka M et al., J Clin Oncol. 2011;29(21):2866-74

2.Han JY et al., J Clin Oncol. 2012;30(10):1122-8

3.Mitsudomi T, et al. Lancet Oncol 2010;11:121–8

4.Maemondo M et al., N Engl J Med. 2010;362(25):2380-8.

5.Rosell R, et al. Lancet Oncol 2012;13:239–46.

6.Chen G et al., Ann Oncol. 2013;24(6):1615-22.

7.YL Wu, C Zhou, CK Liam, et al. Ann Oncol, 2015, 26:

8.Shi YK, et al. Ann Oncol. 2017 Oct 1;28(10):2443-2450

9.Zhou, Qing et al. Cancer Cell, Volume 39, Issue 9, 1279 - 1291.e3

10.Hosomi et al. Thorac Cancer 2022

11.Zhou C, et al. 2019 WCLC, Oral presentation. OA04.03.

12.Caicun Zhou, et al. 2024ELCC 61P

13.Lu S, et al. 2020 ESMO, abstract 1263P

14.Lu S, et al. 2022 ESMO IO 138P

15.Gandhi L, et al. N Engl J Med. 2018;378(22):2078-2092.

16.Rodriguez-Abreu D, et al. 2020 ASCO, abstract 9582

17.Zhou C et al. 2021 ELCC 96O

18.Zhou C, et al. 2020 ESMO, abstract LBA56.

19.Wang J, et al. 2020 ESMO, abstract 1264P.

20.Z Wang, et al. 2024 ESMO 1323P

21.A.Robinson et al. 2020 ELCC 97O

22.Silvia Novello, et al., 2022ESMO, 974MO

23.Zhou CC, et al. al.2021 AACR Oral CT039

24.Fan Y, et al., 2021 WCLC P19.01

25.Xiong et al. Lancet 2025

26.HARMONi-A Study Investigators et al. JAMA 2024

27.https://www.smmttx.com/

28.BH,Han，et al.2025 ASCO Oral LBA8502

29.Zhou C, et al. Ann Oncol. 2015 Sep;26(9):1877-1883.

30.Rachel Woodford, et al. JCO Precis Oncol 8:e2300296

文章來源：VIP說

聲明：本公眾號旨在為醫(yī)療衛(wèi)生專業(yè)人士提供腫瘤領(lǐng)域資訊參考，促進專業(yè)交流。內(nèi)容僅供信息交流，不可替代專業(yè)醫(yī)療指導(dǎo)，亦非診療建議。 據(jù)此操作，風(fēng)險自擔(dān)。轉(zhuǎn)載內(nèi)容均已標(biāo)注來源及作者。如有版權(quán)問題，請留言聯(lián)系，我們將及時處理。