2025年7月10日，美國食品藥品監督管理局（FDA）宣布了一項重大舉措：首次公開了200多封完整回應函（CRLs），這些信件涉及2020年-2024年間發出的藥物/生物制品CRL檔案。此舉旨在提高監管透明度，減少制藥行業的“猜測游戲”，讓公眾確切知道這些藥物被拒絕批準的原因，以便制藥企業更快解決審批障礙。

不過值得注意的是，FDA公開的內容中只有某些信件被共享，且部分信件存在時間范圍不符（發生在FDA所說的四年時間框架之外）、且內容進行了脫敏處理。

1、什么是CRL？為何FDA現在選擇公開？

CRL（Complete Response Letter，完整回復函）是美國FDA對新藥申請（NDA/BLA）或補充申請（sNDA/sBLA）發出的拒絕批準通知。這種情況下，申請方往往需要投入更多的時間和資源來應對FDA的要求，進一步延長了藥物上市的時間。

FDA可能給出CRL的常見原因包括：

• 安全性或有效性問題：臨床試驗數據未能充分證明藥物的療效或安全性。、

• 生產和質量控制問題：生產工藝、設備、質量管理體系不達標，可能影響藥品質量。

• 數據完整性問題（Data Integrity Issues）：數據被篡改、缺失或不符合要求，影響FDA對藥品的評估。

• 監管合規性問題：如GMP（良好生產規范）違規、未能滿足 FDA 的檢查要求等。

過去，FDA極少公開CRL，導致制藥公司常隱瞞關鍵問題，甚至誤導投資者。根據FDA的聲明，該機構2015年進行的一項分析發現，85%的公司在宣布其申請被拒絕時未提及FDA對安全性和有效性的擔憂。

FDA在其聲明中說：“從未批準中吸取的教訓也沒有在行業內分享，導致公司一再犯類似的錯誤?！盕DA局長Marty Makary表示，長期以來，藥企在與FDA打交道時一直在玩“猜謎游戲”，藥企和投資者都希望提供可預測性，最終讓患者更快獲得有效治療。

2、公開的CRL包含哪些內容？

此次FDA首批公開的200多份CRL均與后來獲得批準的藥物申請相關。這一策略選擇顯示出FDA在透明度和保護商業利益間的平衡考量。公開前，FDA對文件進行了必要處理，刪除了商業秘密和機密商業信息，既保護了企業核心利益，又確保了公眾能獲得關鍵監管信息。

FDA表示這些信件均在2020年-2024年之間發出，涉及品牌藥和非專利藥。然而，某些共享的CRL遠遠超出了這個范圍，例如2008年拒絕批準Kyowa Kirin的istradefylline（現在以 Nourianz 出售）治療帕金森病“關期退化”。該藥物于2019年獲得批準。該機構沒有回答有關時間框架差異的問題。

據了解，此次披露的CRL，絕大部分是505b（2）路徑的改良藥和351k路徑的生物類似藥，同時也涉及幾十款創新藥。很多產品被拒絕批準的原因具有廣泛的代表性，如生產問題，臨床治療格局變化問題，生物分析方法問題等。

這些歷史檔案已在FDA的開放數據平臺（openFDA）上線。根據FDA的說法，此次發布的CRL是“初始批次”，未來還將繼續從檔案庫中發布更多CRL，并持續探索提高決策透明度的方式。

以下為此次FDA公開的CRL文件及部分信件截圖：

進入此鏈接或點擊【閱讀原文】即可進入下載上述文件：https://open.fda.gov/apis/other/approved_CRLs/

參考資料：

[1]FDA Publishes Cache of Complete Response Letters in Bid for ‘Radical Transparency’.Dan Samorodnitsky.July 10, 2025.

[2]FDA releases ‘initial batch’ of more than 200 drug rejection letters.By Gabrielle Masson.Jul 10, 2025 10:54am.

[3]FDA, in policy shift, publishes some drug rejection letters.Biopharmadive.Published July 10, 2025.

[4]監管溝通 | 從被FDA質疑數據造假到加速批準. 國際臨研AOCRAS. 2025年03月06日.

[5] FDA揭蓋子：200多封藥物缺陷信CRL首次公開，藥企再難隱瞞真相！.醫藥專利.2025年07月11日.

[6] FDA公開過去五年的202張CRL. 醫藥筆記. 2025年07月11日.

[7] FDA官網.

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