2015年，安進(jìn)旗下的T-VEC在美國(guó)獲批用于治療黑色素瘤，成為全球首個(gè)獲得FDA批準(zhǔn)的溶瘤病毒療法。在這之后，各家MNC開(kāi)始瘋狂追逐：2016年，BMS以9.36億美元獲得Psioxus Therapeutics開(kāi)發(fā)的NG-348的全球商業(yè)許可；2018年2月，默沙東以3.94億美元收購(gòu)Viralytics；2018年5月，強(qiáng)生以10.4億美元收購(gòu)BeneVir......

而除了交易層面，投資端也同樣熱鬧。據(jù)研究報(bào)告顯示，在2016年至2020年間，全球溶瘤病毒領(lǐng)域融資總額超過(guò)35億美元，比前面數(shù)十年的總和還高出近10倍，市場(chǎng)熱度極高。

但令人遺憾的是，這些巨額投資并未能換來(lái)相應(yīng)的回報(bào)。目前，FDA批準(zhǔn)的溶瘤病毒療法仍然只有T-VEC一款，十年內(nèi)沒(méi)有新獲批品種。而作為“獨(dú)苗”，T-VEC的商業(yè)化表現(xiàn)也非常欠佳，近年來(lái)全球銷(xiāo)售額已經(jīng)下滑至2000至3000萬(wàn)美元區(qū)間，這對(duì)于安進(jìn)這樣的大型制藥企業(yè)來(lái)說(shuō)，幾乎可以忽略不計(jì)。另外，隨著明星企業(yè)Oncorus因資金鏈斷裂退市，更是將溶瘤病毒打入了谷底。

這一僵局終于在2024年被打破。這年年初，CG Oncology成功登陸納斯達(dá)克，上市當(dāng)日收盤(pán)漲幅高達(dá)100%，一度推動(dòng)其市值飆升至約22.48億美元，這一里程碑事件如同一顆信號(hào)彈，很快就點(diǎn)燃了全球布局溶瘤療法企業(yè)的信心。同樣是在這一年，國(guó)產(chǎn)溶瘤病毒也迎來(lái)了大豐收，據(jù)動(dòng)脈網(wǎng)不完全統(tǒng)計(jì)，至少有13家布局溶瘤病毒的國(guó)內(nèi)企業(yè)取得了IND進(jìn)展，其中2家IND獲FDA批準(zhǔn)，10家IND獲CDE批準(zhǔn)，1家IND獲CDE受理。

圖1.浙大團(tuán)隊(duì)溶瘤病毒VG161的Ⅰ期臨床研究登頂《Nature》

進(jìn)入2025年，國(guó)產(chǎn)溶瘤病毒繼續(xù)高光。先是在今年3月，浙大梁廷波教授團(tuán)隊(duì)成功研發(fā)出全球首個(gè)第三代溶瘤病毒VG161，在復(fù)發(fā)難治性肝癌治療中取得突破性成果；一個(gè)月后，樂(lè)普生物因?yàn)槭跈?quán)產(chǎn)品CG0070在治療非肌層浸潤(rùn)性膀胱癌（NMIBC）三期臨床中獲最佳療效，當(dāng)日股價(jià)迎來(lái)大漲；近日，亦諾微醫(yī)藥也正式遞表港交所，有望成為國(guó)內(nèi)“溶瘤病毒第一股”。

圖2.全球超過(guò)200項(xiàng)溶瘤病毒相關(guān)臨床試驗(yàn)（圖源ClinicalTrials官網(wǎng)）

根據(jù)ClinicalTrials網(wǎng)站顯示，全球范圍內(nèi)目前共有超過(guò)200項(xiàng)溶瘤病毒相關(guān)臨床試驗(yàn)，其中有一半來(lái)源于中國(guó)，并且有不少當(dāng)前都已推進(jìn)到臨床中后期，包括亦諾微MVR-T3011、復(fù)諾健VG161、映輝醫(yī)藥YH01、天達(dá)基因ADV-TK以及奧源和力OrienX010等。很顯然，在溶瘤病毒這個(gè)FDA十年未獲批的“冷門(mén)領(lǐng)域”，國(guó)產(chǎn)創(chuàng)新藥已經(jīng)站上潮頭，正在掀起一場(chǎng)前所未有的創(chuàng)新技術(shù)革命。

01

雙重殺傷，溶瘤病毒如何“以毒攻毒”？

據(jù)悉，溶瘤病毒是一種具有復(fù)制能力、可分解破壞腫瘤的病毒，能夠在不殺傷正常細(xì)胞的情況下使腫瘤細(xì)胞裂解。溶瘤病毒死亡后，腫瘤細(xì)胞釋放出的腫瘤相關(guān)抗原會(huì)繼續(xù)誘導(dǎo)全身抗腫瘤免疫反應(yīng)，使未暴露于病毒的遠(yuǎn)處腫瘤消退。目前，行業(yè)常見(jiàn)的溶瘤病毒有腺病毒、痘苗病毒、皰疹病毒等十多種，但被廣泛應(yīng)用于成藥的暫時(shí)只有皰疹病毒。

雖然這種“以毒攻毒”的方法聽(tīng)起來(lái)很新穎，但其也存在著一定的局限性，比如病毒的遞送一直以來(lái)都是個(gè)難以解決的問(wèn)題，雖然溶瘤病毒經(jīng)過(guò)改造，已經(jīng)成為了“病毒戰(zhàn)士”，但在免疫系統(tǒng)眼中，溶瘤病毒依然是“敵人”。所以，當(dāng)溶瘤病毒經(jīng)系統(tǒng)給藥進(jìn)入血液后，免疫系統(tǒng)會(huì)快速識(shí)別并清除溶瘤病毒，這也就使得真正能夠發(fā)揮作用的溶瘤病毒其實(shí)并不多。因此，其有效率往往只有15%至25%左右，并且大多要在3個(gè)月以上才能在臨床上看到明顯緩解。

除此之外，溶瘤病毒還面臨著瘤內(nèi)給藥困難、缺乏生物標(biāo)志物等難題，并且其應(yīng)用范圍也極為有限，除黑色素瘤、頭頸部腫瘤等特定癌癥類(lèi)型之外，在許多實(shí)體瘤領(lǐng)域的臨床反應(yīng)均不佳。這也就是為什么T-VEC一直商業(yè)化表現(xiàn)平平的核心原因，其不僅有效率低，并且也只有黑色素瘤一個(gè)獲批適應(yīng)癥。

既然“單藥”沒(méi)有出路，那么聯(lián)合療法被看作是溶瘤病毒突破的關(guān)鍵。根據(jù)ClinicalTrials網(wǎng)站檢索顯示，在全球超過(guò)200項(xiàng)溶瘤病毒相關(guān)的臨床試驗(yàn)中，聯(lián)合治療的試驗(yàn)超過(guò)100項(xiàng)，其中與單抗聯(lián)合的有56項(xiàng)，與化療聯(lián)合的有34項(xiàng)，另外還有多項(xiàng)與替尼類(lèi)、細(xì)胞治療等聯(lián)合。

對(duì)此，某資深投資人談道，“溶瘤病毒聯(lián)合療法就像一場(chǎng)精心策劃的多兵種聯(lián)合作戰(zhàn)：溶瘤病毒作為‘炮兵’，先炸開(kāi)腫瘤堅(jiān)固的堡壘，讓更多癌細(xì)胞暴露在外；隨后，其他治療方法作為‘步兵’，在接受信號(hào)后直接長(zhǎng)驅(qū)直入，快速識(shí)別和鎖定并最終徹底消滅癌細(xì)胞，實(shí)現(xiàn)1+1＞2的治療效果。”

不過(guò)這并不容易，溶瘤病毒聯(lián)合治療要考慮的因素也非常多，比如病毒能否有效到達(dá)并且感染腫瘤細(xì)胞，預(yù)存抗體和感染腫瘤細(xì)胞后誘發(fā)的全身免疫反應(yīng)對(duì)產(chǎn)品安全性和有效性有何影響，病毒與其他免疫治療藥物之間是否會(huì)有相互作用，前期治療是否對(duì)人體免疫系統(tǒng)產(chǎn)生影響等，任何一個(gè)錯(cuò)誤選擇都會(huì)使最終療效大打折扣，甚至?xí)a(chǎn)生安全問(wèn)題。

但即便如此，從當(dāng)前市場(chǎng)反饋來(lái)看，溶瘤病毒聯(lián)合療法已經(jīng)成為行業(yè)共識(shí)。對(duì)此，某藥企創(chuàng)始人表示，“溶瘤病毒屬于免疫治療的一分子，但它在整個(gè)免疫治療中處于什么樣的地位，怎么和其他藥聯(lián)用才能達(dá)到比較好的效果，這可能是我們目前要努力探索的方向。”

02

占據(jù)半壁江山，國(guó)產(chǎn)溶瘤病毒渴望“彎道超車(chē)”

雖然國(guó)產(chǎn)溶瘤病毒起步較晚，但行業(yè)發(fā)生的每一件大事，其都有間接性參與。

比如全球首個(gè)也是目前唯一一個(gè)獲得FDA批準(zhǔn)的T-VEC，其背后就離不開(kāi)亦諾微團(tuán)隊(duì)的支持，聯(lián)合創(chuàng)始人之一羅茲曼教授是T-VEC骨架的發(fā)明者，為該藥物的研發(fā)提供了較大助力。另外在2024年重磅上市的明星企業(yè)CG Oncology，更是與中國(guó)藥企聯(lián)系緊密，2019年樂(lè)普生物引進(jìn)旗下產(chǎn)品CG0070在中國(guó)區(qū)的開(kāi)發(fā)、制造及商業(yè)化權(quán)利，并加速推動(dòng)在國(guó)內(nèi)的臨床進(jìn)展，目前該藥物已被CDE納入突破性治療。

圖3.2018-2023年我國(guó)溶瘤病毒領(lǐng)域投融資事件數(shù)（動(dòng)脈網(wǎng)制圖）

如果說(shuō)過(guò)去，國(guó)內(nèi)藥企在溶瘤病毒領(lǐng)域還只是站在旁觀者的角度，那么現(xiàn)在已經(jīng)完全成為了深度參與者。據(jù)動(dòng)脈橙數(shù)據(jù)庫(kù)不完全統(tǒng)計(jì)，過(guò)去五年，國(guó)內(nèi)溶瘤病毒領(lǐng)域共發(fā)生近70起融資，吸金超百億元。而在巨大的資金支持下，國(guó)產(chǎn)溶瘤病毒快速發(fā)展，目前有超過(guò)100項(xiàng)相關(guān)臨床試驗(yàn)，數(shù)量高居全球第一。

而在這之中，有不少重磅產(chǎn)品，亦諾微醫(yī)藥自主研發(fā)的MVR-T3011就是其中之一。據(jù)悉，MVR-T3011是一種全新的溶瘤免疫療法，基于高復(fù)制能力的溶瘤病毒載體整合PD-1抗體及IL-12的雙重表達(dá)，給藥后可在局部產(chǎn)生IL-12，進(jìn)而誘導(dǎo)IFN-γ生成，增強(qiáng)自然殺傷細(xì)胞和細(xì)胞毒性T淋巴細(xì)胞的溶瘤活性，并促進(jìn)抗血管生成并抑制腫瘤生長(zhǎng)。與之同時(shí)，PD-1抗體作為免疫檢查點(diǎn)抑制劑可顯著提升T細(xì)胞的腫瘤殺傷能力。

根據(jù)近日披露的招股書(shū)顯示，MVR-T3011在16例可評(píng)估的卡介苗失效乳頭狀癌患者中，3個(gè)月、6個(gè)月、9個(gè)月及12個(gè)月無(wú)復(fù)發(fā)生存率（PFS）分別為85.9%、77.3%、77.3%及66.3%。2025年6月，MVR-T3011在美國(guó)啟動(dòng)了膀胱癌II期研究，已完成首例患者給藥，成為全球第一個(gè)在中、美、澳三國(guó)開(kāi)展臨床研究的溶瘤病毒藥物。

另外一個(gè)代表性產(chǎn)品是由映輝醫(yī)藥自主研發(fā)的溶瘤病毒藥物YH01注射液，今年3月，其在Ⅱ期臨床試驗(yàn)中取得里程碑進(jìn)展，首例入組的69歲高危膀胱癌患者經(jīng)治療后評(píng)估達(dá)CR（完全緩解），腫瘤病灶完全消失，顯示出了驚人的抗癌療效。

不同于過(guò)往以T-VEC為代表的溶瘤病毒設(shè)計(jì)路線，YH01注射液更強(qiáng)調(diào)溶瘤病毒的直接溶瘤能力，而非間接誘導(dǎo)能力。此外，YH01也更專(zhuān)注于放大溶瘤病毒作為復(fù)制性病毒的特點(diǎn)，而不僅僅是一種攜帶細(xì)胞因子的載體工具，這種顛覆性的設(shè)計(jì)理念使得YH01在溶瘤病毒領(lǐng)域具有顯著的創(chuàng)新性。

除此之外，濱會(huì)生物的BS001（OH2）注射液、復(fù)諾健醫(yī)藥的VG161以及康弘生物的KH901等，也都表現(xiàn)強(qiáng)勢(shì)，在臨床上突破性進(jìn)展不斷。

圖4.國(guó)產(chǎn)溶瘤病毒產(chǎn)品目前臨床進(jìn)展情況（動(dòng)脈網(wǎng)制圖）

對(duì)此，某資深投資人談道，“國(guó)內(nèi)溶瘤病毒企業(yè)的管線模式分為L(zhǎng)icense-in和自主研發(fā)兩種，早期主要靠引進(jìn)，例如樂(lè)普生物、恒翼生物、阿諾醫(yī)藥等，與國(guó)外企業(yè)合作開(kāi)發(fā)的溶瘤病毒候選產(chǎn)品當(dāng)前都已進(jìn)入臨床3期。近幾年，隨著更多經(jīng)驗(yàn)積累，一批國(guó)產(chǎn)biotech開(kāi)始在自研層面發(fā)力，從臨床前創(chuàng)新設(shè)計(jì)，到基因工程化分子改造，再到適應(yīng)癥拓展，當(dāng)前都有不少亮眼表現(xiàn)。”

不難看出，中國(guó)溶瘤病毒企業(yè)正逐漸跳出“引進(jìn)模仿”的舒適圈，全力投身于高技術(shù)競(jìng)賽之中，大有圍剿海外創(chuàng)新藥的勢(shì)頭。

03

隱藏的潛力市場(chǎng)，百億美元“蛋糕”如何切分？

圖5.中國(guó)溶瘤免疫療法藥物市場(chǎng)規(guī)模（圖源亦諾微招股書(shū)）

根據(jù)弗若斯特沙利文報(bào)告顯示，預(yù)計(jì)到2033年，全球溶瘤免疫療法藥物市場(chǎng)將擴(kuò)大至171.45億美元。進(jìn)一步聚焦至中國(guó)市場(chǎng)，2024至2028年，中國(guó)溶瘤免疫療法藥物市場(chǎng)將由630萬(wàn)美元增加至2.23億美元，五年復(fù)合年增長(zhǎng)率為143.9%，到2033年，市場(chǎng)將進(jìn)一步增長(zhǎng)至32.71億美元。在全行業(yè)急需尋找新增長(zhǎng)曲線的當(dāng)下，這無(wú)疑是一塊巨大的蛋糕。

圖6.全球已上市的4款溶瘤病毒療法（動(dòng)脈網(wǎng)制圖）

為此，全球排名前20的制藥公司有14家當(dāng)前都布局了溶瘤病毒療法，而中國(guó)也有近50家企業(yè)布局了該領(lǐng)域，包括恒瑞醫(yī)藥、百濟(jì)神州、復(fù)星醫(yī)藥等頭部企業(yè)。但到目前為止，除已退市的Rigvir之外，全球已獲批上市的溶瘤病毒產(chǎn)品僅有4款，分別是賽百諾的今又生、三維生物的安柯瑞、安進(jìn)的T-VEC以及第一三共的Delytac，這其中真正受到行業(yè)認(rèn)可的只有T-VEC，不過(guò)其市場(chǎng)表現(xiàn)欠佳，年?duì)I收僅有兩到三千萬(wàn)美元。

一邊是不斷擴(kuò)大的市場(chǎng)規(guī)模，另一邊則是寥寥無(wú)幾且缺乏統(tǒng)治力的競(jìng)爭(zhēng)對(duì)手，這一開(kāi)放的“冷門(mén)市場(chǎng)”無(wú)疑讓國(guó)產(chǎn)創(chuàng)新藥看到了轉(zhuǎn)化現(xiàn)金流的機(jī)會(huì)。那么，到底怎樣的溶瘤病毒產(chǎn)品能夠在未來(lái)脫穎而出呢？

通過(guò)案例分析及專(zhuān)家訪談，動(dòng)脈網(wǎng)認(rèn)為首先一點(diǎn)是要在療效上大做文章。一方面，不斷挖掘單藥的藥效價(jià)值，重點(diǎn)解決靶向性、給藥方式以及安全性層面的難題；另一方面，找到合適的聯(lián)合療法，比如跟放療、化療或者免疫檢查點(diǎn)抑制劑聯(lián)用等，通過(guò)協(xié)同作用提升整體治療效果，并進(jìn)一步擴(kuò)大適應(yīng)癥范圍。

這在明星公司CG Oncology身上也得到了驗(yàn)證，根據(jù)招股書(shū)顯示，在臨床開(kāi)發(fā)上，CG Oncology的核心策略是，一邊擴(kuò)展cretostimogene單藥治療的開(kāi)發(fā)，將其作為一種潛在的骨干療法；另一邊則同時(shí)評(píng)估cretostimogene聯(lián)合其他療法，進(jìn)一步增強(qiáng)其在膀胱癌不同階段的臨床效用。

其次是要擴(kuò)大適應(yīng)癥。目前，溶瘤病毒療法主要是應(yīng)用于黑色素瘤、頭頸部腫瘤等特定癌癥類(lèi)型，這些癌癥領(lǐng)域發(fā)病率普遍較低，根據(jù)國(guó)家癌癥中心2024年2月發(fā)布的數(shù)據(jù)預(yù)估,中國(guó)黑色素瘤發(fā)病率約2.4/10萬(wàn),年新發(fā)患者約3.5萬(wàn)人，雖然近些年有明顯上漲趨勢(shì)，但與肺癌、乳腺癌等常見(jiàn)癌癥相比，差距仍然較大，市場(chǎng)天花板相當(dāng)有限。

因此，擴(kuò)充適應(yīng)癥迫在眉睫，而從現(xiàn)有國(guó)產(chǎn)管線來(lái)看，溶瘤病毒在三陰性乳腺癌、胰腺癌、肝細(xì)胞癌、卵巢癌等都已有不少布局，代表性藥物包括三維生物的H101、天達(dá)康基因的ADV-TK以及威溶特醫(yī)藥的VRT106等。對(duì)此，某藥企負(fù)責(zé)人談道，“擴(kuò)大適應(yīng)癥一直是溶瘤病毒的關(guān)鍵課題，尤其是在現(xiàn)有疾病領(lǐng)域愈發(fā)內(nèi)卷的大環(huán)境下，在適應(yīng)癥上差異性布局更顯得尤為重要。”

最后一點(diǎn)則是要提升生產(chǎn)工藝能力，最大限度降本增效。事實(shí)上，溶瘤病毒作為一種活性病毒，其產(chǎn)品開(kāi)發(fā)周期本身就比小分子、抗體等長(zhǎng)得多，同時(shí)也復(fù)雜得多，因此在生產(chǎn)工藝上一直面臨較大的挑戰(zhàn)，并且成本也相對(duì)高昂，這最終會(huì)導(dǎo)致藥物價(jià)格居高不下，市場(chǎng)可及性較差。因此，需要優(yōu)化生產(chǎn)工藝，比如用懸浮細(xì)胞培養(yǎng)代替貼壁培養(yǎng)，或者開(kāi)發(fā)穩(wěn)定的細(xì)胞系，或者在制劑上下功夫，讓藥物便于儲(chǔ)存和運(yùn)輸，以此延長(zhǎng)有效期等。

雖然，相比于ADC、雙抗、CAR-T等其他新分子療法而言，溶瘤病毒的確是進(jìn)展緩慢，但其市場(chǎng)潛力不可忽視，在經(jīng)歷漫長(zhǎng)的實(shí)驗(yàn)室階段之后，當(dāng)前的溶瘤病毒療法正加速?gòu)睦碚摑摿D(zhuǎn)化為臨床價(jià)值，而在政策和資金的不斷推動(dòng)下，行業(yè)即將誕生一款劃時(shí)代的重磅產(chǎn)品，有望重塑市場(chǎng)格局。

當(dāng)然，在這個(gè)歷史性的變革過(guò)程中，以國(guó)內(nèi)溶瘤病毒當(dāng)前的研發(fā)熱度和過(guò)去十年的沉淀，中國(guó)藥企完全有可能在這一領(lǐng)域搶得先機(jī)。

參考資料：

1.《聯(lián)合療法是溶瘤病毒的出路嗎？》——第一現(xiàn)場(chǎng)；

2.《溶瘤病毒療法迎來(lái)新拐點(diǎn)》——氨基觀察；

3.《連登Cell、Nature的抗癌新星，如何以毒攻毒？》——中國(guó)醫(yī)學(xué)論壇報(bào)。

*封面圖片來(lái)源：pixabay

如果您認(rèn)同文章中的觀點(diǎn)、信息，或想進(jìn)一步討論，請(qǐng)與我們聯(lián)系；也可加入動(dòng)脈網(wǎng)行業(yè)社群，結(jié)交更多志同道合的好友。

聲明：動(dòng)脈網(wǎng)所刊載內(nèi)容之知識(shí)產(chǎn)權(quán)為動(dòng)脈網(wǎng)及相關(guān)權(quán)利人專(zhuān)屬所有或持有。未經(jīng)許可，禁止進(jìn)行轉(zhuǎn)載、摘編、復(fù)制及建立鏡像等任何使用。文中如果涉及企業(yè)信息和數(shù)據(jù)，均由受訪者向分析師提供并確認(rèn)。