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2024年，萬眾矚目的諾貝爾化學獎授予了一組有些特殊的科學家。人工設計蛋白領域先驅，華盛頓大學醫學院的David Baker教授因計算蛋白設計的奠基性貢獻，與被稱作“AlphaFold之父”的兩位谷歌DeepMind科學家共同摘得殊榮。

Baker教授的獲獎成果要追溯到20多年前，他帶領團隊開發出了根據氨基酸序列解析蛋白質結構的程序Rosetta，并且第一次設計出了原本不存在于自然界中的蛋白質。最近幾年，在深度學習技術的加持下，Baker團隊不僅開發出了預測蛋白質結構水平與AlphaFold2相當的RoseTTAFold系統，更是在學術頂刊上如井噴般發表了多項顛覆蛋白設計的創新方法。

▲David Baker博士（圖片來源：藥明康德內容團隊制作）

2022年，Baker團隊開發了一款深度學習工具 ，能夠從頭設計出全新功能性蛋白分子，將設計蛋白的時間從“月”縮短至“秒”。2023年，他們開發的AI軟件 突破了蛋白質設計的諸多限制，可根據需要“定制化”設計出以往無能為力的蛋白質。同一年，團隊還提出了一項 ——利用強化學習，“自上而下”（top-down）設計蛋白質復合物結構……

借助這些工具與方法創新，Baker教授與合作者們正在帶來一場藥物與療法開發的革命。例如，Baker團隊利用AI平臺系統性地 ，揭示了發現具有更強療效和選擇性的大環分子藥物的新方向；在新分子領域，他與另一位諾貝爾化學獎得主Carolyn Bertozzi教授合作開發了內吞觸發結合蛋白（EndoTag），EndoTag與LYTAC分子偶聯進一步生成名為 的全新蛋白降解藥物；就在最近，Baker教授合作開發了一種可定制化受體，可以 ，減少靶向非腫瘤毒性。

本周，Baker教授與丹麥技術大學的Timothy Jenkins團隊合作，利用AI工具在一個全新的領域帶來了有望挽救生命的突破。在一篇發表于《自然》的論文中，研究團隊從頭設計了可以中和致命蛇毒的新型蛋白，有望為傳統的抗蛇毒血清提供更加安全、有效的替代品。

我們對毒蛇的了解往往來源于自然紀錄片，但在現實世界的眾多地區，毒蛇更是真實存在的致命威脅。每年全球有超過200萬人遭受毒蛇咬傷，其中約10萬人死于致命毒液，約30萬人永久性殘疾。

被毒蛇咬傷后，抗蛇毒血清成為拯救患者生命的最后手段。為了生產抗蛇毒血清，人們需要給動物注射毒液，然后從血漿中提取、純化它們產生的抗體。不過，抗蛇毒血清在實際應用中也面臨著一系列挑戰，例如：高昂的生產成本和對冷鏈運輸的要求限制了其可及性，它們對一些蛇毒的療效有限，并且可能導致過敏反應、致熱反應等副作用。

在蛇毒復雜的成分中，三指毒素（Three-finger toxins, 3FTx）是一種存在于眼鏡蛇等致命毒蛇體內的非酶類毒液蛋白，可以造成嚴重的組織損傷、抑制煙堿乙酰膽堿受體（nAChR），最終導致危及生命的神經毒性。由于三指毒素在生產抗蛇毒血清的動物中免疫原性有限，無法引起強烈的抗體反應，因此對于該成分的治療效果并不理想。

▲三指毒素靶點示意圖（圖片來源：參考資料[1]）

在研究團隊看來，相比于傳統的抗蛇毒血清開發，在AI的幫助下從頭合成的方法更具優勢。例如，從頭蛋白質設計無需依賴于動物免疫接種，目標蛋白可以使用重組DNA技術制造；計算設計無需進行廣泛的實驗篩選，就能創造出具有高親和力和特異性的結合蛋白……

要將理論上的優勢付諸實踐，研究團隊使用的主要工具，就是本文開頭提到的RFdiffusion。該程序可以將蛋白質的開發工作從動物體內轉移至計算機中，設計出符合特定規格的新型蛋白質。不同于體積更大的傳統抗體，研究團隊基于RFdiffusion設計的是微小尺寸的蛋白結合劑（binder），其不僅生產更簡單快速、制造成本更低（可以利用細菌或酵母大規模生產），而且組織滲透性更強，能夠更有效地中和局部組織損傷。

此外，該研究的設計、篩選等工作，還借助了同樣由Baker團隊研發的ProteinMPNN，以及大名鼎鼎的AlphaFold 2和RoseTTAFold系統，可謂是“全明星陣容”。

▲研究團隊在AI的協助下，設計出對抗致命毒液的新型蛋白（圖片來源：華盛頓大學）

利用這些工具，研究團隊分別設計了針對三指毒素家族中的長鏈α-神經毒素、短鏈α-神經毒素和細胞毒素的蛋白結合劑。

其中，α-神經毒素是很多眼鏡蛇毒液致命作用的來源，對于實現治療效果、阻止毒液引起的死亡至關重要。值得一提的是，長鏈與短鏈α-神經毒素在煙堿乙酰膽堿受體（nAChR）中具有不同的藥理學特征：兩者均能抑制肌肉型nAChR受體，但只有長鏈α-神經毒素可以與神經元α7-nAChR受體強有力地結合。

此外，另一類毒素成分細胞毒素通過破壞磷脂膜的穩定性，發揮細胞毒性作用并誘導局部組織損傷。中和細胞毒素對于避免嚴重的后遺癥，包括毒蛇咬傷后的肢體畸形、截肢和永久性殘疾都至關重要。

完成特異性蛋白結合劑的設計與篩選后，研究團隊先后通過細胞與小鼠實驗檢驗了這些新型蛋白的抗蛇毒效果。在體外細胞研究中，蛋白結合劑對α-神經毒素展現出了優于納米抗體的中和效果；在接下來的小鼠實驗中，這些蛋白結合劑為小鼠提供了對致命劑量三指毒素的全面保護。無論是事先與毒素混合注射，還是模擬實際咬傷的延遲注射，取決于劑量、毒素和蛋白設計等因素，實驗中小鼠的存活率在80%~100%之間。

▲該研究設計的蛋白結合劑晶體結構（圖片來源：參考資料[1]）

基于這些結果，論文指出，這種強效、穩定且易于制造的毒素中和蛋白有望為更安全、更具成本效益且廣泛使用的下一代抗蛇毒療法奠定基礎。當然研究團隊也指出，由于蛇毒混合成分復雜，中和毒液的一種成分或許不足以防止致殘性傷害或挽救生命，因此團隊的下一個目標是制造出多種蛋白結合劑來阻止最危險的毒蛇。此外，在可預見的未來，傳統抗蛇毒血清仍將是治療蛇咬傷的基礎，而來自這項研究的全新抗蛇毒蛋白最初或許可以用作補充劑或強化劑，以改善現有治療的有效性。

參考資料：

[1] Vázquez Torres, S., Benard Valle, M., Mackessy, S.P. et al. De novo designed proteins neutralize lethal snake venom toxins. Nature (2025). https://doi.org/10.1038/s41586-024-08393-x

[2] AI-designed proteins neutralize snake toxins. Retrieved on Jan 15th, from https://www.eurekalert.org/news-releases/1070246

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