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隨著AI的發展，我們獲取信息的途徑已越來越便捷，大家的知識也越來越淵博！現在連幼兒園的小朋友都已經知道，在腫瘤的熱消融過程中，亞致死溫度不但不會殺死腫瘤細胞，反而會促進腫瘤的迅速復發。但這個亞致死溫度主要促進了哪些惡性表型呢？我小學已畢業，找來幾篇文獻跟大家簡單分享一下。

亞致死溫度引起腫瘤細胞哪些表型和通路變化？

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一、腫瘤細胞本身

在體外研究中，在一定范圍內的熱刺激會促進細胞活性增強，細胞有絲分裂，即增殖能力，也會增強【1】。根據高通量測序或基因芯片的富集結果來看，腫瘤細胞周期會被高溫阻斷，導致G2/M期細胞增加（正常乳腺上皮細胞受高溫影響不大）【2】。

分子層面，此前大家主要對熱休克蛋白（HSPs）及其相關蛋白關注得較多，可能也是因為這個分子本身就是以熱刺激直接相關。HSPs主要作為分子伴侶，通過穩定蛋白質結構、協助損傷蛋白的修復和降解的方式參與了蛋白質穩態的調控。目前HSPs已被證明與腫瘤的發生發展有緊密關聯【3】。

▲熱刺激后變化的通路、功能和相關基因【1】

在較近的一個meta分析研究【1】中，作者結合了自己的RNA測序結果以及上面表格中的公共數據，進行了薈萃分析，得到了如下一些結論：① 不同的加熱方法導致差異很大的生物學響應；② 基因表達模式總體上不受加熱后時間點和特定溫度下的累積加熱時長影響；③ 不同數據集間變化一致的基因集包括：未折疊蛋白響應（unfolded protein response）、mTORC1信號和G2-M期過渡，在另外一些數據集中，TNF-α是普遍激活的（這里的分析方法是先富集分析，再找共同的term）；④ 共同的轉錄組變化是由差別極大的基因表達模式驅動的；⑤ 不同數據集間有72個相同的差異基因，這些基因主要富集在KRAS通路、TNF-α信號和EMT通路上（這里是先找的共同差異基因，再做KEGG通路富集分析，GO富集分析結果不顯著）；⑥ 通過leading edge analysis得到了一個除了⑤中的3個通路外的另一通路：炎癥反應；⑦ 抓到一個典型基因：CRYAB在熱刺激后的腫瘤細胞中普遍上調。

▲不同數據集子集中的轉錄組變化【1】

▲CRYAB基因表達在高溫刺激后增強【1】

此外，2013年的一篇較老的文獻證實，亞致死溫度可增強肝癌細胞EMT，使細胞在體外（該研究體內也做了，但是用細胞系構建的皮下荷瘤模型，也沒研究非腫瘤細胞與腫瘤細胞的關系，所以只是單純的胞內通路在體內的驗證）具有祖細胞樣和高增值性表型，這個轉化過程中p46Shc-Erk1/2通路發揮了驅動作用【4】。

亞致死溫度引起腫瘤組織中哪些變化？

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很顯然，腫瘤組織中的通路變化會比體外培養的腫瘤細胞更加復雜。而臨床上面臨的問題起碼也是組織水平的，所以熱刺激在腫瘤組織中的影響必須要研究清楚。先了解一下，體內的癌細胞惡性表型在熱刺激后有啥變化，和體外培養的細胞是否有點區別？2019年Li Tan等人發表的文章【5】證實，不完全射頻消融（iRFA）會增加肝癌中VEGFR1表達，同時，加熱會促進體內和體外VEGF和PIGF分泌，這些分子會增強肝癌細胞的轉移潛能和干性。

▲熱刺激對肝癌細胞的影響及其與PIGF處理的對比【5】

以上的研究對象是腫瘤細胞分泌的細胞因子對腫瘤細胞的作用。那亞致死溫度對非腫瘤細胞的作用，以及這種變化對腫瘤細胞的繼發性影響呢？我來找找文獻...

用heat、high temperature、cancer為關鍵詞搜溫度對腫瘤組織影響的結果中想找到我們想要的好像有點困難，還是得搜某種具體的熱療方法才行...

通過以incomplete thermal ablation為關鍵詞搜到了下面一些研究結果：不完全射頻消融會誘導局部殘留的腫瘤和遠端的腫瘤生長，這是部分通過消融區域四周的細胞反應實現的，包括IL-6/c-Met/HGF和VEGF通路【6】。這個結果跟前面的結果似乎依然是很相似的。作為腫瘤組織中最受關注的非腫瘤細胞——免疫細胞，它們及其相關的免疫細胞因子在熱處理后一般會有哪些變化呢？剛好有一篇相當熱乎的預印本平臺的文章做了一個很好的綜述【7】。我簡單翻譯如下：

iRFA治療肝癌后可發生：① 促腫瘤因子的釋放，包括HIF-1, HSP, HGF, IL-6, TGF-β、VEGF、ICAM-1、Sumo2（有好幾個面熟的；也不全是涉及免疫的，保持原味，我就不刪了）；②炎癥細胞的招募和MDSCs浸潤；③巨噬細胞的M2極化；④ RFA治療后復發的組織中免疫微環境發生顯著變化：RFA同時增強單核細胞的抗原呈遞能力，激活免疫系統，同時，通過減少CD8效應T細胞、抑制記憶T細胞、抑制T細胞激活、下調T細胞亞群的CD161和CD5表達實現抑制抗腫瘤免疫反應。這些組分也會通過促進單核細胞、Tregs、B細胞和CD4幼稚T細胞中的VEGF分泌（是不是也很面熟？那么提個問題：腫瘤細胞和免疫細胞來源的VEGF誰更多呢？）促進免疫抑制微環境形成。

▲iRFA后免疫抑制性微環境的形成【7】

關于上面這個亞致死溫度對腫瘤免疫微環境的影響，我覺得某些具體的加熱（如射頻消融、微波消融、超聲消融等）方式之間大概率是會有很大區別的，所以嚴格來說，以上結論只能局限于RFA對腫瘤免疫微環境的影響，并不能拓展到亞致死溫度這個變量上。

圖中的內容，大家仔細看看吧！其它的我也不想說了，我要去洗衣服了。

參考文獻

1.

2.

3.

4.

5.

6.

7.

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