免疫應(yīng)答中的性別二態(tài)性已有充分記錄，但其潛在機(jī)制仍不完全清楚。

2025年3月19日，清華大學(xué)王曉東團(tuán)隊(duì)在PNAS（IF=9.4）在線發(fā)表題為“Androgen receptors in corticotropin-releasing hormone neurons mediate the sexual dimorphism in restraint-induced thymic atrophy”的研究論文。該研究發(fā)現(xiàn)，表達(dá)雄激素受體（ARs）的促皮質(zhì)素釋放激素（CRH）神經(jīng)元亞群是束縛應(yīng)激誘導(dǎo)免疫抑制中性別差異的關(guān)鍵介導(dǎo)因素。

在機(jī)制上，雄激素直接激活A(yù)R陽性的CRH神經(jīng)元，增強(qiáng)下丘腦-垂體-腎上腺軸的激活。這導(dǎo)致束縛應(yīng)激后皮質(zhì)酮水平升高，進(jìn)而引起雄性小鼠免疫細(xì)胞凋亡增加和免疫器官萎縮。在CRH神經(jīng)元中條件性敲除ARs可消除這種性別二態(tài)性，突顯CRH神經(jīng)元中的ARs是應(yīng)激下特異性免疫應(yīng)答的關(guān)鍵調(diào)節(jié)因子。

傳統(tǒng)上，人們認(rèn)為神經(jīng)系統(tǒng)和免疫系統(tǒng)是獨(dú)立運(yùn)作的。然而，現(xiàn)在已經(jīng)明確，神經(jīng)生理狀態(tài)對免疫和整體健康有顯著影響。事實(shí)上，中樞神經(jīng)系統(tǒng)通過各種途徑調(diào)節(jié)免疫系統(tǒng)，而下丘腦-垂體-腎上腺（HPA）軸是神經(jīng)免疫相互作用的核心媒介。在壓力狀態(tài)下，下丘腦室旁核中的促皮質(zhì)素釋放激素（CRH）神經(jīng)元會刺激垂體釋放促腎上腺皮質(zhì)激素（ACTH），進(jìn)而觸發(fā)腎上腺皮質(zhì)釋放糖皮質(zhì)激素，從而產(chǎn)生廣泛的免疫抑制作用。束縛應(yīng)激，作為一種非侵入性的心理應(yīng)激源，通常被用作實(shí)驗(yàn)室標(biāo)準(zhǔn)方法來研究應(yīng)激引起的免疫改變，這些改變表現(xiàn)為胸腺萎縮和胸腺細(xì)胞凋亡，以及HPA軸的激活。

在哺乳動物中，免疫反應(yīng)中的性別二態(tài)性是一種普遍現(xiàn)象，涉及先天性和適應(yīng)性免疫。與男性相比，女性通常表現(xiàn)出更強(qiáng)的抗菌反應(yīng)，從而降低了各種細(xì)菌、病毒和寄生蟲病原體的感染率。例如，在COVID-19大流行期間，與女性相比，男性的感染和死亡率更高。然而，女性更容易患自身免疫性疾病，如系統(tǒng)性紅斑狼瘡（SLE）、多發(fā)性硬化癥（MS）和重癥肌無力。這些觀察結(jié)果表明，女性對自我和非自我分子模式均表現(xiàn)出增強(qiáng)的免疫反應(yīng)。

DHT激活A(yù)R陽性CRH神經(jīng)元（圖片源自PNAS）

關(guān)于免疫反應(yīng)中性別二態(tài)性機(jī)制的研究主要集中在兩個(gè)方面：免疫細(xì)胞功能的內(nèi)在差異和外部調(diào)節(jié)因素。女性免疫細(xì)胞通常表現(xiàn)出抗病毒和促炎基因表達(dá)的增加。相反，男性免疫細(xì)胞，如B細(xì)胞，通常顯示出功能能力下降，包括向生發(fā)中心定位的能力受損。調(diào)節(jié)因素，包括性激素和環(huán)境影響，如營養(yǎng)和微生物群組成，也在調(diào)節(jié)這些差異中發(fā)揮著關(guān)鍵作用。

在這些因素中，雄激素作為強(qiáng)效免疫抑制劑尤其引人注目。例如，雄激素對皮膚中的ILC2-DC軸產(chǎn)生負(fù)調(diào)控，從而降低雄性小鼠的組織免疫力。涉及去勢的研究進(jìn)一步支持了雄激素的免疫調(diào)節(jié)作用，表明雄激素剝奪可以增強(qiáng)T細(xì)胞反應(yīng)和巨噬細(xì)胞活性。在本研究中，作者采用物理束縛作為應(yīng)激模型，研究應(yīng)激引起的免疫抑制，特別是胸腺萎縮。作者的研究發(fā)現(xiàn)，由胸腺T細(xì)胞凋亡引起的胸腺萎縮表現(xiàn)出顯著的性別特異性效應(yīng)。機(jī)制研究確定了促皮質(zhì)素釋放激素（CRH）神經(jīng)元中雄激素受體的存在是這種性別二態(tài)性的關(guān)鍵媒介。CRH神經(jīng)元中雄激素受體的存在增強(qiáng)了神經(jīng)元對雄激素的反應(yīng)活性，從而通過HPA軸導(dǎo)致雄性小鼠糖皮質(zhì)激素釋放增加。

https://doi.org/10.1073/pnas.2426107122