引用本文：中國臨床腫瘤學(xué)會淋巴瘤專家委員會，中國臨床腫瘤學(xué)會白血病專家委員會，中國臨床腫瘤學(xué)會骨髓瘤專家委員會，等．多發(fā)性骨髓瘤骨病臨床診療指南（2024年版）[J/CD]．腫瘤綜合治療電子雜志，2025，11（2）：85-94．

1 概述

多發(fā)性骨髓瘤（multiple myeloma，MM）是漿細(xì)胞異常增生并分泌單克隆免疫球蛋白及其片段（M蛋白），進(jìn)而引發(fā)相關(guān)組織及器官損傷的一種血液系統(tǒng)惡性腫瘤[1]。多發(fā)性骨髓瘤骨病（multiple myeloma bone disease，MBD）是其進(jìn)展的重要臨床表現(xiàn)，MBD是指由MM細(xì)胞所致的骨破壞病變，臨床表現(xiàn)為骨質(zhì)疏松、高鈣血癥、溶骨性破壞及病理性骨折等。2014年國際骨髓瘤工作組（International Myeloma Working Group，IMWG）更新了MM的診斷標(biāo)準(zhǔn)，其中MBD的定義為骨放射學(xué)檢查[X線、計(jì)算機(jī)斷層掃描（computed tomography，CT）、全身低劑量CT（whole body low dose CT，WBLD CT）、磁共振成像（magnetic resonance imaging，MRI）或正電子發(fā)射斷層掃描/CT（positron emission tomography/CT，PET/CT）]上可見≥ 1個穿鑿樣溶骨性骨破壞病灶（≥ 5 mm）[2]。這些患者發(fā)生骨相關(guān)事件（skeletal-related event，SRE）的風(fēng)險(xiǎn)高，包括病理性骨折、脊髓壓迫等，需要手術(shù)或放射治療（以下簡稱放療）干預(yù)，增加了患者的疾病負(fù)擔(dān)，降低了患者的生活和生存質(zhì)量[3]。中華醫(yī)學(xué)會血液學(xué)分會與中國抗癌協(xié)會血液腫瘤專業(yè)委員會于2011年制定了《多發(fā)性骨髓瘤骨病診治指南（2011版）》[4]，國際骨髓瘤基金會中國多發(fā)性骨髓瘤工作組外科治療專家委員會2016年制訂了《多發(fā)性骨髓瘤骨病外科治療中國專家共識》[5]，中國臨床腫瘤學(xué)會指南工作委員會2021年制定了《多發(fā)性骨髓瘤骨病臨床診療專家共識2021》[6]，中國抗癌協(xié)會血液腫瘤專業(yè)委員會與中華醫(yī)學(xué)會血液學(xué)分會2022年制定了《中國多發(fā)性骨髓瘤骨病診療指南（2022年版）》[7]，有力推動了我國MBD的規(guī)范診療。近年來，隨著MBD領(lǐng)域的診療發(fā)展，以及強(qiáng)調(diào)多學(xué)科協(xié)作模式和MBD的全程管理，優(yōu)化了MBD的治療。中國臨床腫瘤學(xué)會淋巴瘤專家委員會、中國臨床腫瘤學(xué)會白血病專家委員會、中國臨床腫瘤學(xué)會骨髓瘤專家委員會、北京慢性病防治與健康教育研究會組織專家對既往共識進(jìn)行了更新，升級為《多發(fā)性骨髓瘤骨病臨床診療指南（2024年版）》，以更好地指導(dǎo)MBD診療的臨床實(shí)踐。

2 多發(fā)性骨髓瘤骨病的診斷

MBD的影像學(xué)檢查方法包括X線檢查、CT、MRI、PET/CT等，其中X線檢查因敏感度低，骨量丟失達(dá)到30%～50%才能被檢出，其已逐步被其他手段取代。目前認(rèn)為WBLD CT是評估MBD的首選影像學(xué)檢查，MRI是評價(jià)骨髓浸潤程度和脊髓壓迫的首選手段，PET/CT主要用于髓外病變的范圍和骨髓微小殘留病變（minimal residual disease，MRD）的評估以及對疾病預(yù)后的判斷[8]。

2.1 X線檢查

X線檢查敏感度低，據(jù)統(tǒng)計(jì)，約20% X線檢查陰性的患者，通過其他檢查可發(fā)現(xiàn)MM活動的證據(jù)[9]。由此X線檢查已經(jīng)逐步被其他檢查取代。專家組建議僅在其他影像學(xué)手段不可及的情況下，推薦使用X線檢查作為MBD的診斷。

2.2 CT

CT可發(fā)現(xiàn)早期骨質(zhì)破壞，對于溶骨性病變尤其敏感，對于脊柱、肋骨和骨盆的病灶檢出率高于X線檢查，費(fèi)用相對較低，可及性較好，故專家組建議將WBLD CT作為MBD診斷和治療后評估的主要手段。

2.3 MRI

MRI是檢測MM骨髓浸潤的“金標(biāo)準(zhǔn)”，對于可疑病灶是否存在腫瘤浸潤有重要的鑒別價(jià)值。對于存在脊柱壓縮性骨折的患者，MRI檢查可以了解脊髓壓迫情況。上海交通大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬瑞金醫(yī)院的臨床研究數(shù)據(jù)顯示，彌散加權(quán)成像（di?usion weighted imaging，DWI）能有效反映骨髓血管形成和細(xì)胞增生程度，表觀擴(kuò)散系數(shù)的變化與緩解深度明確相關(guān)，可作為預(yù)測深度緩解的有效手段[10]。

2.4 PET/CT

PET/CT可有效檢測MM細(xì)胞的代謝活性，對于溶骨性病灶和骨質(zhì)破壞非常敏感，且易檢測出髓外病灶，在整體MBD的診斷方面有重要作用。但在無骨質(zhì)破壞的情形下，如僅有代謝活性增強(qiáng)，不足以診斷MBD。同時，作為影像學(xué)MRD評估的檢測手段，殘留的局部病灶對于MM患者的預(yù)后有判斷價(jià)值，有臨床研究推薦在骨髓瘤患者誘導(dǎo)治療后或維持治療前進(jìn)行PET/CT檢查。但受到高昂費(fèi)用和可及性差的影響，專家組建議應(yīng)當(dāng)根據(jù)具體情況決定是否采用PET/CT用于MBD診斷的各類影像學(xué)檢查的優(yōu)點(diǎn)和缺點(diǎn)比較見表1。

2.5 實(shí)驗(yàn)室診斷

在MBD的實(shí)驗(yàn)室診斷方面，高特異度和敏感度的實(shí)驗(yàn)室指標(biāo)還有待進(jìn)一步的研究。MBD患者存在骨吸收亢進(jìn)和骨轉(zhuǎn)換率增高，國內(nèi)研究者發(fā)現(xiàn)，β-異構(gòu)化的C-端肽Ⅰ型膠原片段（β-CTx）（反映骨吸收能力）、骨鈣素（反映骨轉(zhuǎn)換率）可有效反映MBD患者的骨損傷程度，在廣泛型骨損傷的MBD患者中，β-CTx、骨鈣素含量及β-CTx與總Ⅰ型膠原氨基端延長肽TP1NP（反映骨合成能力）的比值顯著增加。尤其是β-CTx對廣泛型骨損傷MBD患者的診斷具有重要價(jià)值[11-12]。而國外學(xué)者研究發(fā)現(xiàn)，在達(dá)到緩解的患者中，治療6個月時β-CTx水平與基線時無明顯差異，而在治療無效的患者中，治療6個月時β-CTx水平對比基線時顯著升高，提示監(jiān)測β-CTx變化有助于判斷患者對治療的反應(yīng)[13]。

指南推薦意見：

（1）MBD的診斷是活動性MM全面診斷的重要組成部分。凡是考慮診斷為活動性MM患者均應(yīng)進(jìn)行影像學(xué)檢查。同時對于無靶器官損害的患者，MRI檢查出現(xiàn)＞1處且＞5 mm的局灶性骨質(zhì)破壞也是需要啟動治療的指征。

（2）普通X線檢查：推薦在其他檢查不可及時，作為MBD的篩查；對顱骨、四肢長骨病灶敏感度好，可作為其他檢查手段的補(bǔ)充。

（3）WBLD CT檢查：推薦作為診斷和評估MBD的常規(guī)檢查手段，肋骨CT三維成像有助于發(fā)現(xiàn)肋骨病變。

（4）MRI檢查：推薦作為評估骨髓浸潤的“金標(biāo)準(zhǔn)”，可以鑒別可疑溶骨性病灶和骨質(zhì)疏松部位是否存在骨髓浸潤。對于CT未檢出明顯骨質(zhì)破壞的患者，可考慮行脊柱和骨盆MRI檢查以排查符合骨髓瘤定義事件的局部病灶。MRI同時適用于頸椎、胸椎、腰椎、骨盆病變及脊髓壓迫等檢查。

（5）PET/CT檢查：推薦對于存在可疑髓外漿細(xì)胞瘤的患者進(jìn)行檢查。對于達(dá)到骨髓MRD陰性的患者，推薦作為影像學(xué)MRD檢測。

（6）不再推薦骨密度和發(fā)射型計(jì)算機(jī)斷層成像（emission computed tomography，ECT）作為診斷MBD的常規(guī)檢查手段。

3 多發(fā)性骨髓瘤骨病預(yù)防與治療

標(biāo)準(zhǔn)化、規(guī)范化的抗MM治療是治療MBD的基礎(chǔ)和最重要的部分。通過抗腫瘤治療可以延緩MM的病理進(jìn)程，避免進(jìn)一步加劇骨質(zhì)破壞，達(dá)到治療骨病的作用。此外，針對MBD的預(yù)防和治療還包括減少骨質(zhì)破壞、減輕骨痛癥狀以及降低骨病并發(fā)癥的發(fā)生率。骨靶向藥物是治療骨病、延緩SRE發(fā)生的常用藥物。

3.1 一般治療

除外脊椎骨骨折的急性期，一般情況下不建議患者絕對臥床，否則更易發(fā)生脫鈣。鼓勵患者進(jìn)行適當(dāng)?shù)幕顒樱绮叫小⒂斡镜龋珣?yīng)避免劇烈運(yùn)動或?qū)剐赃\(yùn)動。存在脊柱病變的患者應(yīng)臥加有軟墊的硬板床，預(yù)防脊椎骨骨折導(dǎo)致的脊髓壓迫。

3.2 骨靶向藥物

專家組推薦臨床應(yīng)用骨靶向藥物的適應(yīng)證包括：①所有活動性MM患者，無論在影像學(xué)檢查中是否存在MM相關(guān)骨病證據(jù)，均應(yīng)接受骨靶向治療，包括雙膦酸鹽或地舒單抗[14]。②MM伴高鈣血癥：中、重度高鈣血癥（校正后血鈣≥2.9 mmol/L）需要立即使用骨靶向藥物，同時給予靜脈水化，加用呋塞米等利尿藥，并使用糖皮質(zhì)激素。③孤立性漿細(xì)胞瘤、意義未明單克隆免疫球蛋白血癥、冒煙型MM：僅在伴有骨質(zhì)疏松的情況下推薦使用骨靶向藥物[14-15]，應(yīng)用方法應(yīng)參照骨質(zhì)疏松指南[16]。

臨床用于MBD預(yù)防和治療的骨靶向藥物的適應(yīng)證以及禁忌證見表2。其中第一代不含氮的雙膦酸鹽以氯屈膦酸為代表；第二代含氮雙膦酸鹽以帕米膦酸鈉為代表；第三代雙膦酸鹽延長了側(cè)鏈，藥物活性進(jìn)一步增強(qiáng)，如加入飽和羥鏈的伊班膦酸鈉、環(huán)狀結(jié)構(gòu)的唑來膦酸和環(huán)庚胺衍生的因卡膦酸二鈉[17]，相比前兩代，除減輕癥狀、延緩SRE獲益外，還可顯著降低高鈣血癥風(fēng)險(xiǎn)、提升骨密度、改善骨代謝，例如：因卡膦酸相比其他第三代雙膦酸鹽，發(fā)熱、腎毒性及下頜骨壞死等不良反應(yīng)發(fā)生率更低[18]。目前，尚缺乏確鑿的循證醫(yī)學(xué)證據(jù)支持伊班膦酸鈉在預(yù)防和治療MBD方面的有效性。

3.2.1 雙膦酸鹽藥物的選擇

雙膦酸鹽是一類焦膦酸鹽分子的穩(wěn)定類似物，被破骨細(xì)胞內(nèi)吞后，可誘導(dǎo)破骨細(xì)胞凋亡，抑制溶骨[19]。多項(xiàng)臨床試驗(yàn)表明，應(yīng)用雙膦酸鹽可有效降低MM的SRE、病理性骨折的發(fā)生和緩解骨痛。雙膦酸鹽類藥物化學(xué)結(jié)構(gòu)不同，因此其臨床活性和功效亦有不同。目前在MM中研究較多的雙膦酸鹽主要有氯屈膦酸、帕米膦酸、唑來膦酸等。選擇雙膦酸鹽時應(yīng)綜合考慮不同藥物的優(yōu)缺點(diǎn)，尤其應(yīng)注意雙膦酸鹽可能引起的腎毒性和頜骨壞死（osteonecrosis of the jaw，ONJ）。

一項(xiàng)大型雙盲、隨機(jī)臨床試驗(yàn)表明，每月靜脈注射帕米膦酸鈉較安慰劑可以減輕患者疼痛和骨相關(guān)并發(fā)癥，并改善MM DS Ⅲ期患者和≥1處溶骨性病變患者的生活質(zhì)量[20]。另一項(xiàng)Ⅲ期研究中，研究人員對比了唑來膦酸和帕米膦酸在乳腺癌及MM患者中的長期療效和安全性。結(jié)果顯示，唑來膦酸組和帕米膦酸組在預(yù)防≥1次SRE發(fā)生率上無顯著差異（P＝0.593），且至首次發(fā)生SRE的時間也相似（P＝0.538），從而證實(shí)了唑來膦酸和帕米膦酸在骨病治療方面的療效和安全性[21]。Ⅲ期MRCIX研究比較了在抗MM治療基礎(chǔ)上加入唑來膦酸對比氯屈膦酸的療效。研究結(jié)果顯示，相比氯屈膦酸，唑來膦酸能明顯降低SRE發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)（P＝0.0004），顯著延長MM患者中位無進(jìn)展生存（progression-free survival，PFS）時間（19.5個月比17.5個月，P＝0.07）和中位總生存（overall survival，OS）時間（52個月比46個月，

P

以上研究表明，唑來膦酸治療MBD療效優(yōu)于氯屈膦酸，與帕米膦酸相當(dāng)。鑒于唑來膦酸簡易的給藥程序和與降低死亡率相關(guān)聯(lián)的顯著效果，可能在臨床選擇上優(yōu)于帕米膦酸。一項(xiàng)單中心回顧性隊(duì)列研究表明，與持續(xù)雙膦酸鹽治療相比，連續(xù)接受＞3個月雙膦酸鹽治療后轉(zhuǎn)為地舒單抗治療的患者SRE風(fēng)險(xiǎn)顯著降低（HR＝0.47，P＝0.019）[24]。這些證據(jù)表明，從雙膦酸鹽轉(zhuǎn)換至地舒單抗治療可能帶來臨床上的益處，雙膦酸鹽轉(zhuǎn)換治療也是骨轉(zhuǎn)移患者治療的一種選擇。另一項(xiàng)研究顯示，雙膦酸鹽轉(zhuǎn)換治療可以為進(jìn)展性骨轉(zhuǎn)移患者帶來生存獲益，接受雙膦酸鹽轉(zhuǎn)換治療的患者OS時間顯著延長（P＜0.01）[25]。

3.2.2 地舒單抗

地舒單抗作為首個全人源化的IgG2單抗，通過特異性結(jié)合核因子κB受體活化因子配體（receptor activator of nuclear factor-κ B Ligand，RANKL），阻斷其與RANK的相互作用，抑制破骨細(xì)胞的活化，減少了骨質(zhì)吸收并促進(jìn)了骨骼的重建。地舒單抗的適應(yīng)證和禁忌證見表2。

一項(xiàng)Ⅲ期研究評估新診斷MM患者接受地舒單抗對比唑來膦酸治療的療效和安全性，在推遲首次發(fā)生SRE時間上地舒單抗不劣于唑來膦酸（HR＝0.98，P非劣效＝0.01），地舒單抗組較唑來膦酸組可顯著延長患者中位PFS時間（46.1個月比35.4個月，P＝0.036）。藥物安全性顯示，地舒單抗組患者腎毒性發(fā)生率明顯低于唑來膦酸組（10%比17%）[26]。對該研究的亞洲人群（n＝196）分析顯示，地舒單抗組和唑來膦酸組的SRE發(fā)生率分別為38.8%和50.5%（HR＝0.77，95%CI為0.48～1.26），治療過程中地舒單抗組的腎毒性發(fā)生率明顯低于唑來膦酸組（8.8%比21.7%），而兩組間ONJ和低鈣血癥的發(fā)生率相近[26-27]。

地舒單抗在預(yù)防SRE方面的效果與唑來膦酸相當(dāng)，為MM患者提供了一種具有新穎作用機(jī)制的治療選擇。相比唑來膦酸，地舒單抗不僅能顯著延長患者的PFS時間，還具有給藥便利性和較低的腎毒性發(fā)生率。此外，在中重度腎功能不全的患者群體中，地舒單抗的使用劑量無需調(diào)整。基于以上數(shù)據(jù)，地舒單抗被獲批用于MM患者SRE的預(yù)防，《多發(fā)性骨髓瘤骨病臨床診療專家共識2021》[6]、美國國家綜合癌癥網(wǎng)絡(luò)《多發(fā)性骨髓瘤指南（2024第4版）》[28]、美國臨床腫瘤學(xué)會臨床實(shí)踐《骨修飾劑在多發(fā)性骨髓瘤中的作用》[15]及國際骨髓瘤工作組骨工作組的建議《多發(fā)性骨髓瘤相關(guān)骨病的治療》[14]均將地舒單抗更新為MBD的治療推薦，對于腎功能不全的患者優(yōu)先推薦使用地舒單抗。

3.3 骨靶向藥物在腎功能不全患者的應(yīng)用

骨靶向藥物的劑量和在腎功能不全患者中的用法用量調(diào)整見表3。

3.4 骨靶向藥物的治療療程以及停藥后管理

（1）骨靶向治療的持續(xù)時間：從MM初始治療即開始持續(xù)使用骨靶向治療（雙膦酸鹽或地舒單抗）直至滿2年。2年后是否繼續(xù)用藥應(yīng)根據(jù)臨床判斷而定。

（2）治療間隔：骨靶向治療的用藥頻率（每月1次或每3個月1次）取決于患者的個體標(biāo)準(zhǔn)、對治療的反應(yīng)以及所使用的藥物。接受唑來膦酸治療的患者，建議1次/月治療，至少持續(xù)12個月；若12個月后獲得非常好的部分緩解（very good partial response，VGPR）或以上的療效，可以降低給藥頻率為每2～3個月1次，或根據(jù)骨病嚴(yán)重程度適當(dāng)延長給藥間隔；若12個月時仍未達(dá)到VGPR，則需持續(xù)每月應(yīng)用唑來膦酸直至療效達(dá)到VGPR或以上，然后可以考慮降低給藥頻率或停用。停用雙膦酸鹽前需全面評估骨折的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)，包括性別、年齡、人種、體重指數(shù)、與繼發(fā)性骨質(zhì)疏松相關(guān)的全身疾病狀態(tài)（MM以外）、每日及累積糖皮質(zhì)激素劑量。接受地舒單抗治療的MBD患者，建議每月1次，持續(xù)至給藥后2年。

（3）停藥后的管理：接受地舒單抗治療的患者如果隨后中斷治療，應(yīng)維持性每6個月應(yīng)用1次地舒單抗，或應(yīng)用1次雙膦酸鹽，以降低骨質(zhì)疏松反彈的風(fēng)險(xiǎn)[29]。停止骨靶向治療后建議密切隨訪，一旦隨訪期間疾病出現(xiàn)生化復(fù)發(fā)，則需重新開始骨靶向治療以降低新的SRE風(fēng)險(xiǎn)。

指南推薦意見：

（1）建議使用骨靶向藥物（雙膦酸鹽或地舒單抗）治療MBD。地舒單抗對于SRE的預(yù)防效果與唑來膦酸相似。與唑來膦酸相比，地舒單抗的腎毒性更小，因此對于腎功能不全的患者優(yōu)先推薦使用地舒單抗。

（2）初診治的MM應(yīng)靜脈注射雙膦酸鹽和/或皮下注射地舒單抗，無論骨病狀態(tài)如何。

（3）雙膦酸鹽和地舒單抗起始治療間隔：1次/4周。

（4）雙膦酸鹽1次/月，治療至少持續(xù)12個月；若12個月后達(dá)VGPR或以上療效，可考慮3個月的治療間隔，總療程滿2年。

（5）地舒單抗1次/月治療應(yīng)至少持續(xù)2年。

（6）使用雙膦酸鹽應(yīng)每月監(jiān)測肌酐清除率、血鈣及維生素D水平。

（7）地舒單抗不需要監(jiān)測腎功能，但需每月監(jiān)測血鈣及維生素D水平。

（8）腎功能不全患者優(yōu)先推薦地舒單抗。

4 多發(fā)性骨髓瘤骨病多學(xué)科管理

4.1 MBD多學(xué)科管理

MBD治療的目標(biāo)包括：①緩解疼痛，降低血鈣水平，改善生活質(zhì)量；②治療和預(yù)防SRE；③控制腫瘤進(jìn)展，延長生存期。因此，需要血液科、放射科、放療科、骨科、疼痛科等多學(xué)科綜合治療（multi-disciplinary treatment，MDT），全程參與共同管理。建議有條件的三級甲等醫(yī)院成立MBD患者的MDT組。

4.2 血液科

血液科在MBD的全程管理中，需肩負(fù)治療原發(fā)疾病以及治療骨病的內(nèi)科藥物治療責(zé)任。大部分情況下還需要決定發(fā)起MDT的時機(jī)及參加科室。

4.3 放療科

在MBD治療的全程管理中，協(xié)助處理MBD相關(guān)事宜，幫助決定是否予以放療以及放療后可能帶來的不良反應(yīng)及其處理方法。

4.3.1 適應(yīng)證

放療可用于孤立性漿細(xì)胞瘤、早期脊髓壓迫癥、藥物無法緩解的嚴(yán)重骨痛，并用于預(yù)防病理性骨折。

4.3.2 治療劑量及注意事項(xiàng)

局部放療可有效控制疼痛，并有可能促進(jìn)骨折愈合[30-32]，推薦劑量為8～10 Gy/次。專家組特別提醒：對放射區(qū)域和放射技術(shù)的精心規(guī)劃尤為重要，以減少對脊髓、大腦、骨髓以及鄰近風(fēng)險(xiǎn)器官的毒性。應(yīng)限制放射野范圍以減少輻照對造血干細(xì)胞采集的影響或其對未來潛在治療的影響。例如：對于嚴(yán)重癥狀性脊髓壓迫，通常更傾向于采用中等分割劑量方案，即20～25 Gy分為8～10次療程，而非更高劑量（如30 Gy），以減少不必要的毒性，并降低對鄰近/重合器官（如脊髓）未來治療可能帶來的風(fēng)險(xiǎn)[33]。

放療不應(yīng)延后至全身治療后再開始，可與全身治療同步進(jìn)行，放療期間需密切監(jiān)測以評估和控制潛在的毒性反應(yīng)[34]。

4.4 骨科

骨髓瘤外科治療的目的不是根治疾病，而應(yīng)以緩解癥狀、提高生存質(zhì)量為重點(diǎn)，通過手術(shù)早期干預(yù)治療潛在的或已經(jīng)發(fā)生的病理性骨折、解除脊髓與神經(jīng)根壓迫，緩解疼痛，重建骨連續(xù)性及脊柱、骨盆等重要結(jié)構(gòu)的穩(wěn)定性，為患者后續(xù)的治療創(chuàng)造條件。

4.5 疼痛科

若患者出現(xiàn)嚴(yán)重疼痛時需選擇鎮(zhèn)痛藥物。鎮(zhèn)痛藥的用藥劑量應(yīng)作為臨床治療正式記錄的一部分。

這些記錄可以作為疼痛治療評估的1個半定量指標(biāo)。鎮(zhèn)痛需求的減少往往意味著治療有效。處方類鎮(zhèn)痛藥的應(yīng)用應(yīng)遵照世界衛(wèi)生組織的“鎮(zhèn)痛階梯”原則[35-42]，但應(yīng)盡量避免使用或謹(jǐn)慎使用非甾體抗炎藥，原因?yàn)槠溆心I功能損害及胃腸道刺激等不良反應(yīng)。

5 多發(fā)性骨髓瘤骨病患者隨訪與管理

在MM的治療過程中，MBD的管理至關(guān)重要。MBD不僅影響患者的生活質(zhì)量，還可能導(dǎo)致嚴(yán)重的并發(fā)癥。因此，制定一個全面的管理策略，包括基線評估、治療過程管理、監(jiān)測和隨訪等，對于提高治療效果和改善患者預(yù)后具有重要意義。

5.1 基線評估

基線評估是MM治療中至關(guān)重要的一步，其為后續(xù)治療提供了重要的參考信息。這一階段的評估應(yīng)包括以下內(nèi)容。

（1）影像學(xué)評估：全身PET/CT、WBLD CT和非增強(qiáng)MRI等方法，能提供MBD的詳細(xì)影像學(xué)特征。這些影像學(xué)檢查不僅有助于診斷，還能監(jiān)測疾病的進(jìn)展和治療效果（見MBD診斷相關(guān)章節(jié)）。

（2）腎功能評估：基線腎功能的評估對于后續(xù)治療中藥物劑量的調(diào)整至關(guān)重要。雙膦酸鹽藥物的腎毒性是治療中需要特別關(guān)注的毒副作用。

（3）牙科情況評估：牙科健康狀態(tài)的評估有助于預(yù)防和管理ONJ。良好的口腔衛(wèi)生和定期的牙科檢查是預(yù)防ONJ的基本措施。

（4）維生素D水平評估：維生素D水平的檢測有助于評估和預(yù)防骨靶向治療引起的低鈣血癥。維生素D對于鈣的吸收和骨重塑過程至關(guān)重要。

5.2 治療過程中的管理策略

5.2.1 MBD的隨訪

建議每年進(jìn)行1次，或根據(jù)臨床指征調(diào)整監(jiān)測頻率。影像學(xué)方法的選擇應(yīng)與診斷時保持一致（如全身PET/CT、WBLD CT和MRI等方法），以便于對比。

5.2.2毒副作用的監(jiān)測

（1）應(yīng)用雙膦酸鹽期間腎功能的監(jiān)測：在MM的疾病進(jìn)程中經(jīng)常伴隨著腎功能不全。雙膦酸鹽類藥物有可能導(dǎo)致急性腎功能不全，其腎毒性的發(fā)生率為9%～15%。腎毒性具有劑量和時間依賴性[21,43]。雙膦酸鹽未經(jīng)代謝通過尿液排出體外，因此可與腎小管中的鈣形成不溶性沉淀物，目前認(rèn)為急性腎小管壞死是腎毒性的一個常見發(fā)病機(jī)制。因而推薦每次使用雙膦酸鹽前以及在用藥過程中動態(tài)監(jiān)測尿常規(guī)及腎功能（應(yīng)用唑來膦酸期間每月進(jìn)行1次肌酐清除率和血清電解質(zhì)檢測，帕米膦酸還需每月進(jìn)行1次尿白蛋白檢測），用藥前后保持水化狀態(tài)，根據(jù)肌酐清除率調(diào)整藥物劑量，且在使用過程中盡可能避免或減少使用非甾體類藥物、造影劑等可能損害腎功能的藥物[14]。如聯(lián)合用藥不可避免，應(yīng)至少在雙膦酸鹽給藥后24 h使用，以降低腎臟不良反應(yīng)發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)。因卡膦酸給藥后在腎臟沉積量更少，且易被快速清除，與唑來膦酸相比，可在一定程度上降低腎毒性風(fēng)險(xiǎn)。相比唑來膦酸，地舒單抗分子量大于腎小球?yàn)V過閾值，幾乎不經(jīng)腎臟消除，展現(xiàn)出較低的腎毒性，使用時無需特別監(jiān)測腎功能，也無需調(diào)整劑量，因此，在腎功能不全患者中優(yōu)先推薦地舒單抗[14,28]。

（2）ONJ的防治：雙膦酸鹽及地舒單抗均可引起ONJ，最常累及的部位為上、下頜骨。影響ONJ風(fēng)險(xiǎn)增加的因素包括牙槽外科手術(shù)、口腔局部感染、診斷時發(fā)生骨質(zhì)破壞或骨質(zhì)疏松。建議通過保持良好的口腔衛(wèi)生、定期口腔檢查（每年1次或出現(xiàn)癥狀時）和避免侵入性操作來預(yù)防ONJ的發(fā)生。日本一項(xiàng)對連續(xù)3年收集到的臨床常用雙膦酸鹽頜骨壞死/骨髓炎的報(bào)道中，其中因卡膦酸僅有18例（中位時間1 095 d）、唑來膦酸290例（中位時間592 d）、帕米膦酸41例（中位時間867 d）[44]，因卡膦酸較其他雙膦酸鹽頜骨壞死的發(fā)生率更低、中位時間更長。頜骨壞死一旦發(fā)生則不可逆，隨著腫瘤患者生存期的不斷延長，可選擇頜骨壞死風(fēng)險(xiǎn)更小的藥物。在侵入性牙科操作前后應(yīng)暫停雙膦酸鹽及地舒單抗6個月（操作前3個月及操作后3個月），考慮到MM患者由于疾病本身以及長期抗骨髓瘤治療導(dǎo)致的免疫抑制狀態(tài)，建議操作前1 d至操作后3 d應(yīng)用抗生素預(yù)防性抗感染治療[45]。發(fā)生ONJ的患者應(yīng)停止使用雙膦酸鹽/地舒單抗。大多數(shù)ONJ中位4個月（2～6個月）能夠獲得愈合，后續(xù)可以重新開始雙膦酸鹽/地舒單抗治療[29]。患者教育對于堅(jiān)持牙科衛(wèi)生以及早期識別和報(bào)告不良事件至關(guān)重要。

（3）低鈣血癥的防治：維生素D為鈣吸收及正常骨重塑所必需，維生素D缺乏在MM患者中常見[46]，雙膦酸鹽及地舒單抗的常見不良反應(yīng)包括低鈣血癥。由此補(bǔ)充鈣和維生素D對于預(yù)防嚴(yán)重的低鈣血癥非常重要，接受雙膦酸鹽及地舒單抗治療的患者在高鈣血癥糾正后建議補(bǔ)充鈣片及維生素D。專家組建議在骨靶向藥物治療期間，每月監(jiān)測血清鈣、維生素D、磷及鎂的水平，以評估是否需要額外補(bǔ)充[14]。具體劑量參照健康老年人推薦的鈣攝入量：51～70歲的男性1000 mg/d，＞50歲女性及＞70歲男性1200 mg/d，最大劑量2000 mg/d。維生素D：51～70歲600 IU/d，＞70歲800 IU/d，最大劑量4000 IU/d。

6 總結(jié)與展望

MM的規(guī)范化治療是MBD治療的基石和關(guān)鍵所在。隨著MBD的診斷完善和相關(guān)指南的推廣，可以幫助血液科根據(jù)實(shí)際情況規(guī)范使用雙膦酸鹽和地舒單抗。目前新型三代雙膦酸鹽因卡膦酸二鈉[47-48]及IGg4亞型全人源化抗RANKL抑制劑納魯索拜單抗[49]治療MBD的研究正在進(jìn)行。納魯索拜單抗是我國原研的全球首個全人源IgG4 RANKL抑制劑，是國家1類生物制品，其Fab段采用S228P突變改造，避免lgG4抗體的Fab臂交換，抗體更加穩(wěn)定[50]。一項(xiàng)評價(jià)納魯索拜單抗治療不可切除或手術(shù)困難的骨巨細(xì)胞瘤患者療效和安全性的單臂、開放、多中心、Ⅰb/Ⅱ期臨床研究中，納魯索拜單抗12周的腫瘤反應(yīng)率高達(dá)93.3%，整體安全可耐受[51]。另外，納魯索拜單抗對比地舒單抗治療MBD的多中心、隨機(jī)對照、非劣效性研究階段性結(jié)果公布，納魯索拜單抗組和地舒單抗組尿肌酐校正的尿Ⅰ型膠原交聯(lián)N端肽（urinary N-terminal telopeptide of type 1 collagen corrected for urine creatinine，uNTx/uCr）較基線時均呈明顯的下降趨勢，并在治療期間持續(xù)維持骨破壞抑制作用。首次給藥后至第13周，納魯索拜單抗組uNTx/uCr較基線時降幅＞65%的患者比例達(dá)87.5%，地舒單抗組患者為79.7%。納魯索拜單抗組與地舒單抗組患者所有等級不良事件發(fā)生率分別為47.1%和65.4%。兩組患者中均有4例患者發(fā)生≥3級低鈣血癥，治療期間均予鈣劑和/或維生素D補(bǔ)充治療。未觀察到首次SRE發(fā)生，也未報(bào)告頜骨壞死病例[52]。同時MBD患者的全程管理和包括血液科、骨外科、放療科、疼痛科等MDT團(tuán)隊(duì)的密切合作也同樣至關(guān)重要。

隨著近年來對于MM骨髓微環(huán)境的深入研究，發(fā)現(xiàn)骨髓基質(zhì)細(xì)胞可以分泌白細(xì)胞介素-6、腫瘤壞死因子-α、RANKL等因子促進(jìn)破骨細(xì)胞活性[12]；同時上調(diào)Dickkopf相關(guān)蛋白1（DKK1）表達(dá)，通過抑制Wnt/β-catenin通路從而影響成骨細(xì)胞分化[53]。這些研究也為尋找MBD新治療靶點(diǎn)提供了思路。

《多發(fā)性骨髓瘤骨病臨床診療指南(2024年版)》

編寫專家委員會

專家組組長：

馬 軍 哈爾濱血液病腫瘤研究所

貢鐵軍 哈爾濱血液病腫瘤研究所

主審專家：

沈志祥 上海交通大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬瑞金醫(yī)院

秦叔逵 南京中醫(yī)藥大學(xué)臨床學(xué)院

撰寫小組組員（以姓氏拼音為序）：

蔡 真 浙江大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬第一醫(yī)院

陳文明 首都醫(yī)科大學(xué)附屬北京朝陽醫(yī)院

杜 鵑 海軍軍醫(yī)大學(xué)附屬長征醫(yī)院

范圣瑾 哈爾濱醫(yī)科大學(xué)附屬第一醫(yī)院

貢鐵軍 哈爾濱血液病腫瘤研究所

侯 健 上海交通大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬仁濟(jì)醫(yī)院

賈垂明 哈爾濱醫(yī)科大學(xué)附屬腫瘤醫(yī)院

江澤飛 解放軍總醫(yī)院第五醫(yī)學(xué)中心

金 潔 浙江大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬第一醫(yī)院

隗 佳 華中科技大學(xué)同濟(jì)醫(yī)學(xué)院附屬同濟(jì)醫(yī)院

李 劍 中國醫(yī)學(xué)科學(xué)院北京協(xié)和醫(yī)院

李 娟 中山大學(xué)附屬第一醫(yī)院

林 穎 溫州醫(yī)科大學(xué)第二附屬醫(yī)院

劉 澎 復(fù)旦大學(xué)附屬中山醫(yī)院

劉 耀 重慶大學(xué)附屬腫瘤醫(yī)院

路 瑾 北京大學(xué)人民醫(yī)院

馬 軍 哈爾濱血液病腫瘤研究所

牛 挺 四川大學(xué)華西醫(yī)院

牛曉輝 北京積水潭醫(yī)院

秦叔逵 南京中醫(yī)藥大學(xué)臨床學(xué)院

邱錄貴 中國醫(yī)學(xué)科學(xué)院北京協(xié)和醫(yī)學(xué)院血液病醫(yī)院

沈志祥 上海交通大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬瑞金醫(yī)院

孫春艷 華中科技大學(xué)同濟(jì)醫(yī)學(xué)院附屬協(xié)和醫(yī)院

吳德沛 蘇州大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬第一醫(yī)院

吳遠(yuǎn)彬 廣東省中醫(yī)院

肖浩文 浙江大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬邵逸夫醫(yī)院

徐 燕 中國醫(yī)學(xué)科學(xué)院北京協(xié)和醫(yī)學(xué)院血液病醫(yī)院

閻 驊 上海交通大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬瑞金醫(yī)院

余 莉 南昌大學(xué)第二附屬醫(yī)院

戰(zhàn) 榕 福建醫(yī)科大學(xué)附屬協(xié)和醫(yī)院

張 曦 陸軍軍醫(yī)大學(xué)新橋醫(yī)院

張東華 華中科技大學(xué)同濟(jì)醫(yī)學(xué)院附屬同濟(jì)醫(yī)院

周道斌 中國醫(yī)學(xué)科學(xué)院北京協(xié)和醫(yī)院

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來源：腫瘤界整理與匯編

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