關鍵詞：腸癌、HER2陽性、KRAS突變

病例討論時間：2025-05-08

匯報者：鄒建玲 復旦大學附屬腫瘤醫院

一、病例介紹

患者基本情況

患者：男，54歲

2021.09 因“右下腹脹痛1月”來院

既往史：甲狀腺癌行左側甲狀腺全切＋峽部切除術后

家族史：其父親、祖父有腫瘤病史,具體不詳

個人史：無特殊； ECOG：1分

診斷：

1.橫結腸肝曲腺癌（cT4N2M1,IV期,HER2 擴增, KRAS p.G12s Exon2突變,BRAF野生型），肝轉移，腹膜轉移，多發淋巴結轉移；

2.甲狀腺癌術后。

治療經過

初步檢查

2021年8月無誘因出現右下腹脹痛不適。

腹、盆增強CT: 升結腸腸壁增厚強化，局部腸腔結構不清，病變腸腔周圍脂肪間隙模糊，內見結節影，考慮MT可能；腹腔腫大淋巴結；肝內低密度影，考慮轉移瘤可能。

腹部MRI: 肝右葉異常信號，考慮轉移瘤可能大；門腔間隙及后腹膜多發腫大淋巴結。

胸部CT：見右肺中葉微小結節影。

腸鏡示：橫結腸近肝曲占位，病理回報：腺癌。

腫瘤標志物 ：CEA 21.72ng/ml（0-10）；CA199 82.07U/ml（0-35），余CA125、CA153、CY211、AFP、PSA（FPSA）正常范圍；

基因檢測：KRAS p.G12s Exon2 點突變/插入缺失(豐度29.1%)，HER2拷貝數增加，BRAF未見突變。

影像檢查

2021.09.17盆腔增強CT：升結腸MT伴腸周及系膜側多發轉移，病變累及右側腹膜可能；腹膜后淋巴結M可能；盆底膀胱直腸陷窩占位，M可能；

2021.09.17腹部增強MRI:肝內多發轉移。右下腹結腸MT伴漿膜外侵可能，腸周數枚腫大淋巴結或轉移結節。

檢驗、檢查

2021.09.15腫瘤標志物：CEA：29.20ng/ml，CA19-9：108.00U/ml，CA125：37.40U/ml，CA72-4：10.70U/ml， CA50：50.33IU/mL，CA242：68.10U/ml。

我院病理會診：（橫結腸近肝曲，活檢）腺癌。

分子檢測：腫瘤細胞HER2 免疫組化：(2+) ； FISH檢測：HER2基因狀態：1.HER2基因信號主要呈：簇狀；2.HER2信號數范圍/細胞核：8-15；3.CEP17信號數范圍/細胞核：1-3 ，HER2/CEP17>2, 有擴增。

NGS檢測情況

初步治療

2021.09.15、2021.10.12 行C1-2 BEV+XELOX方案化療；

具體為：貝伐珠單抗（安維?。?75mg ivgtt d1+奧沙利鉑（樂沙定）220mg ivgtt d1+卡培他濱 1.5g bid 口服 D1-14，q3w，化療順利。

C2后療效評價SD；

患者耐受性良好，I度手足皮膚反應。

影像檢查

2021.11.02 盆腔增強CT: 升結腸MT伴腸周及系膜側多發轉移，較前好轉。腹膜后淋巴結M可能，大致同前。盆底膀胱直腸陷窩轉移灶可能，較前略縮小。

2021.11.02腹部MRI: 肝內多發轉移范圍較前略縮小。

治療

分析討論：

54歲，中年男性

一般情況較好，對治療耐受性較好，治療意愿強烈

Bev+XELOX*2周期，SD

為提高療效，2021.11.04、2021.11.18行C1-2 BEV+FOLFOXIRI方案化療，具體為：貝伐珠單抗（安維?。?15mg ivgtt d1，樂沙定146mg ivgtt d1，開普拓280mg ivgtt d1，同奧欣 350mg ivgtt d1+5FU 4.13g civ 46h，q2w。

影像檢查

2021.12.08 盆腔增強CT：升結腸MT伴腸周及系膜側多發轉移，病變累及右側腹膜可能，較前好轉。腹膜后淋巴結M可能，大致同前。盆底膀胱直腸陷窩轉移灶可能，較前縮小。

2021.12.08腹部MRI：肝內多發轉移范圍較前略縮小。

腫瘤標志物變化

治療

2021.12.15患者出現右側腹部疼痛癥狀加重；

2021.12.21行腹腔鏡下右半結腸根治性切除術+盆腔腫瘤（腫塊）切除術+腸粘連松解術手術。

術后病理：中分化腺癌，灶區伴壞死，部分腫瘤細胞伴治療后改變，TRG評分:3；浸潤至固有肌層外纖維脂肪組織，切緣/環形切緣: (-)，脈管內癌栓:（+），神經侵犯:(+)，淋巴結轉移情況:總數：(5/20)(轉移數/淋巴結總數)見癌轉移; 腸系膜癌結節（+),5枚。(闌尾）慢性炎,灶區粘膜面見癌累及。（盆底結節）見癌累及。

免疫組化：MLH1(ES05)（+），MSH2（+），MSH6（+），PMS2（+），HER2（3+）;

基因檢測: KRAS基因第2外顯子呈突變型。KRAS基因第3,4外顯子;NRAS基因第2,3,4外顯子, BRAF基因第15外顯子均未見肯定突變。

2022.01.20行C5 XELOX方案化療，具體：奧沙利鉑 215mg ivgtt d1+卡培他濱 1.5g bid po d1-14，q3w。評效：SD。

影像檢查

2022.02.20 盆腔增強CT：腹膜后淋巴結M可能，腹膜轉移可能；盆底膀胱直腸陷窩轉移灶可能，較前縮小。

2022.02.20腹部MRI：肝內多發轉移范圍部分較前略增大，部分較前縮小。

治療

擬行XELOX后行肝臟切除術

2022.3.9 外院查PET-CT：結腸癌治療后：腹膜后、腹腔腸系膜、左側盆壁腫大淋巴結，盆腔內結節，雙肺多發結節，肝臟病灶，FDG代謝不同程度增高，結合病史，考慮為轉移所致，治療后仍有活性腫瘤組織存在。

基因檢測情況

治療

2022.3.16開始行C1-2 BEV+FOLFIRI方案化療，具體：貝伐珠單抗 300mg d1+伊立替康300mg d1+左亞葉酸鈣325mg d1+氟尿嘧啶4 civ46h q2w。

因疫情，2022.04中旬外院復查，PD

2022.05.06 外院更換為DS-8201 5.4mg/kg,q3w, 治療2周期，

2022.06.22復查：PD

影像檢查

2022.06.22盆腔CT：腹膜網膜混濁增厚伴散在結節，M可能大，左側髂血管旁淋巴結增大，M可能；腹膜后腫大淋巴結，大致同前，考慮M。

2022.06.22腹部MRI：腸癌術后，腸管情況請結合專項檢查。肝內數枚轉移，部分較前增大，部分較前稍縮小。

2022.06.23胸部CT：雙肺多發小結節，較前增多、增大，M可能。右側膈肌面胸膜多發結節樣增厚，M待排，密切隨訪。

治療

2022.07更換方案為曲妥珠單抗+帕博麗珠單抗+呋喹替尼+雷替曲塞，治療6周期，耐受良好。

影像檢查

C2后療效評估：SD

C4后療效評估：增大SD, 患者自覺精神、體力狀態較前好轉。

腫瘤標志物變化

影像檢查

2022.11.02盆腔CT:腹膜增厚、系膜渾濁伴散在結節同前相仿，考慮M。左側髂血管旁淋巴結腫大，較前進一步增大；

2022.11.03腹部MRI:肝內多發轉移，同前大致相仿；腹膜后轉移淋巴結，較前略增大；

C6后療效評估：PD。

腫瘤標志物變化

基因檢測情況

治療

患者后續外院Bev+TAS 102治療，具體療效評估不詳。

2023.05月因疾病進展，去世。

治療小結

二、病例討論

問題 1：請談談對這個患者治療過程的體會。

復旦大學附屬華東醫院-腫瘤放療科-王湘連：

這個病例為我們提供了很多值得思考的地方。該患者具有多個不良預后因素，包括右半結腸癌、KRAS基因突變以及HER2陽性等特征。這類病例發生率相對較低，且缺乏標準化治療方案可供參考?；颊咴诔踉\時就已出現腹膜轉移、肝轉移以及腹膜后血管旁轉移等多發轉移。

在缺乏標準治療方案和可借鑒經驗的情況下，患者能夠達到21個月的生存期，這體現了周教授團隊孜孜不倦的探索精神，也是一個相當成功的治療案例。對于患者后續出現HER2指標檢測不到但KRAS突變豐度升高的情況，這可能需要在藥物治療方面開展更多研究？

在整個治療過程中，我注意到肝轉移灶的縮小比例較高，但對于后腹膜淋巴結以及左側血管旁淋巴結，在已經進行到四線五線治療的情況下，是否可以考慮采用新的局部治療方案。雖然我同意此類患者應以全身治療為主，但在出現局部進展的情況下，或許可以考慮加入局部放療。這不僅可以控制局部病灶，還可能通過誘導新抗原和改變免疫微環境，與曲妥珠單抗或帕博麗珠單抗等藥物治療產生協同效應，從而帶來更好的治療效果。關于其他方面，由于藥物研究不是我的專業領域，期待聽取其他專家的意見。

上海市第十人民醫院-腫瘤科-茅偉：

剛剛聽了這個晚期腸癌病例，確實讓人感到難以置信。這位患者在發現時已經是四期，經過化療和手術后，我認為由于存在腹膜轉移，手術可能無法完全切除所有病灶，因此術后可能仍存在殘留病灶，而不是完全無病狀態（NED）。如果是我處理這種情況，可能會考慮加上貝伐珠單抗進行治療，因為他是右半結腸癌。

此外，這位患者還存在HER2擴增，這在腸癌中發生率僅為3%~5%。右半結腸癌伴KRAS突變的患者預后較差。HER2擴增與腫瘤的浸潤轉移和遠處轉移密切相關。盡管后續治療中使用了DS-8201和雙靶治療，抗HER2治療取得了較好的效果，但最終可能由于疾病的高惡性程度，導致治療失敗。

總體而言，這位患者的生存期大約在10至20個月之間，這在晚期腸癌患者中是比較常見的。未來，我們可以期待更多的HER2靶向疫苗、免疫檢查點抑制劑以及新型雙抗藥物的出現，這將使治療更加個體化。隨著新組合生物標志物的進展，根據特定基因制定個體化治療方案的可能性也會增加。

上海交通大學附屬同仁醫院-腫瘤科-俞立萍：

這個病例展示了一位晚期右半結腸癌患者的治療歷程。患者初診時已出現肝轉移和腹膜轉移，惡性程度較高。最初接受了XELOX方案化療兩周期，并加用伊立替康進行強化治療，取得了一定的疾病控制效果。隨后進行了局部切除手術，手術后又進行了XELOX方案化療，準備進行肝臟切除?？赡苁且驗閾氖中g創傷較大，所以選擇了分兩次進行手術。

在后續治療過程中，患者經歷了多次方案調整。XELOX方案化療后因疾病進展更換為貝伐珠單抗聯合FOLFIRI方案。值得注意的是，2022年1-3月期間可能受疫情影響導致治療中斷，造成腫瘤快速進展。之后嘗試的貝伐珠單抗聯合化療方案和DS-8201治療效果均不理想。

考慮到患者KRAS突變且為右半結腸HER2陽性的特點，單純抗HER2治療效果欠佳，但在采用四藥聯合方案后，疾病達到相對穩定狀態。這提示我們對于這類患者，聯合調節免疫微環境和抗血管治療可能會帶來更好的效果。

在整個治療過程中，通過多次NGS檢測動態監測患者病情變化，發現抗HER2治療后HER2轉陰，說明治療策略是有效的。最終采用的四藥聯合方案雖然藥物較多，但患者耐受性良好且取得了較好的治療效果?？傮w而言，這個患者的治療過程是相對成功的，為類似患者的治療提供了有價值的參考。

上海交通大學附屬同仁醫院-腫瘤科-袁英：

前面幾位教授關于這個病例已經進行了詳細的討論，我在此就幾個問題談談個人看法。首先，關于NGS和液體活檢中HER2陽性的判斷標準的問題。在2016年，研究者們提出了HER2陽性在結直腸癌中的診斷方案，采用了更嚴格的HERACLES診斷標準。隨著科技進步，NGS可能成為檢測HER2過表達或擴增的替代方法。盡管組織學檢測仍是廣泛接受的金標準，但NGS和ctDNA檢測能夠實時反映腫瘤的變異狀態，有望成為臨床中選擇HER2陽性結腸癌患者的新方法。

在該患者治療過程中，多個階段進行了HER2和KRAS突變的動態檢測，用以指導治療，這為我們在臨床實踐中提供了寶貴的經驗。其次，關于HER2治療是否可以應用于更早期結腸癌患者的可能性。在精準醫學時代，ERBB2基因的變異為開發個體化轉移性結腸癌治療提供了機會。采用治療線分層時，記錄不同的PFS數據，HER2陽性的負面影響主要體現在二線或更后線。目前，曲妥珠單抗聯合拉帕替尼或帕妥珠單抗、圖卡替尼的雙重阻斷方案被證明是最有效的抑制策略，已納入NCCN轉移性結腸癌治療指南，作為后線或更后線治療。但值得注意的是，NCCN專家建議僅將后一種聯合治療作為適合非強化治療患者的一線方案。

第三，關于抗HER2藥物聯合免疫檢查點抑制劑或抗血管生成藥物的前景及優勢人群的選擇。在曲妥珠單抗聯合TKI的治療中，HERACLES研究納入了914例KRAS野生型轉移性結腸癌患者，其中5%的HER2陽性患者接受了曲妥珠單抗聯合拉帕替尼，ORR為30%，疾病控制率達74%，中位無進展生存期為21個月。迄今為止，RAS和BRAF仍是晚期結腸癌治療的重要靶點，而HER2陽性結腸癌作為一種較少見且特殊的類型，越來越多的證據支持對轉移性結腸癌患者的HER2狀態進行早期評估。

多項研究表明，抗HER2單抗、聯合小分子TKI藥物及抗HER2雙靶治療以及ADC藥物治療在HER2陽性轉移性結直腸癌中的療效是確切的。但仍需更大規模的三期臨床研究提供有力支持。隨著抗HER2治療在乳腺癌和胃癌中的進步，HER2陽性或低表達的結直腸癌患者未來可能會有更有效的藥物和治療模式。抗HER2治療策略的豐富和完善，為轉移性結腸癌患者帶來了更多個體化治療選擇和更好的生存。通過精準確定治療過程中HER2狀態，并針對性使用靶向藥物，可能有效改善這部分患者的生活質量和預后。就如該患者在后期采用四藥聯合免疫、靶向、抗HER2、小分子TKI和化療方案，患者耐受性良好，生存期延長，總體效果顯著。

三、MDT小結

上海市第十人民醫院-腫瘤科-朱忠政：

這個病例確實展現了一些臨床上較為復雜和難治的情形，尤其是涉及多種不良預后因素。盡管如此，患者最終達到了21個月的總生存期（OS），這對于這類難治性病人來說已是不易，尤其是在經歷了新冠疫情等外部因素影響的情況下。好在患者的經濟條件較好，能夠進行多次基因檢測，為治療提供了豐富的分子層面信息，幾乎用上了所有可用的治療手段。

首先，這個病例中提到的FGFR2融合基因確實是一個重要的靶點。在某些癌癥類型中，如膽管癌和膀胱癌，FGFR2融合已經成為有效的治療靶點，并有相應的藥物上市。然而，在其他癌癥類型中，證據相對較少。這種基因融合的豐度雖然不高，但豐度是相對的，特別是融合基因的豐度本身就不會太高。這也引出了一個問題：在多個基因突變中，如何識別真正的驅動突變，而不是單純的伴隨突變或旁觀者效應？如何從廣泛的共突變譜系中找出真正的驅動力突變？這方面的研究雖然進展迅速，但要在臨床上廣泛應用仍需時日。當前的科研工作，如PDO模型和藥物敏感性檢測，正在幫助我們更好地理解這些復雜的突變網絡，但仍需進一步推進。

關于患者的手術問題，特別是在其治療過程中因腸梗阻被迫進行手術，隨后很快出現了肺部轉移。這種情況下，手術可能引發短暫的免疫抑制狀態，從而促進腫瘤轉移。因此，手術時機的選擇在晚期癌癥患者的管理中尤為關鍵。對于晚期結腸癌，腸梗阻、穿孔或出血等問題常常困擾著臨床醫生。在適當時機進行姑息性原發灶切除可能是合理的，但何時進行手術仍需進一步探討。

多學科團隊（MDT）在這樣的復雜病例中可以發揮重要作用，通過集思廣益，為患者制定更為個體化和優化的治療方案。盡管目前的治療組合多基于標準化療加上靶向治療，如西妥昔單抗或貝伐珠單抗，但由于病人數有限，缺乏強有力的臨床研究證據，治療策略仍存在明顯不足。

最后，這個病例也讓人聯想到一些著名專家的個案報道，他們通過深入分析少見病例的分子特征及其與治療方案的相關性，為后續治療提供了寶貴的參考。這種深入的個案研究雖然在數量上有限，但其對臨床實踐的影響不容小覷。通過對每一個特殊病例進行詳細的分子檢測和演變分析，我們可以更好地理解復雜的腫瘤生物學，并為未來的治療策略提供指導。

病例來源：復旦大學附屬腫瘤醫院

編輯：三一

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