近日，美國FDA首次集中公布了約200封藥品完整回復函（Complete Response Letters,CRLs），涵蓋新藥與仿制藥。這一舉措，標志著FDA在透明化進程中的一次重大制度突破，也揭示了醫藥監管體系多年諱莫如深的信息盲區。

CRL是FDA在對一項藥品上市申請（NDA或BLA）評估后作出的未獲批準回復，詳細列出被拒絕的理由、審評人員的擔憂，以及申請方在未來可能需采取的補救措施。然而，長期以來，這些信件僅發送給藥企，且FDA不得主動公開，除非藥企選擇披露。這使得藥品研發失敗的真實原因往往模糊不清，外界只能通過公司發布的模糊措辭進行揣測。

避而不談的被拒理由

媒體對這些FDA公開的CRL進行初步分析后指出，其中絕大多數曾以某種方式在批準后的說明文件中披露過，但仍有兩封此前從未被公布。它們分別涉及阿斯利康2019年治療慢阻肺的吸入藥Breztri Aerosphere，以及Astellas在2024年對眼科藥物Izervay的標簽擴展申請。

以阿斯利康2019年吸入型慢阻肺治療藥物Breztri Aerosphere為例。該藥物原擬以三聯療法（吸入皮質激素布地奈德、長效抗膽堿能藥物格隆溴銨、長效β激動劑福莫特羅）作為慢性阻塞性肺病治療新方案。在提交NDA后，FDA發出CRL予以拒批。

阿斯利康當時發布新聞稿確認收到了FDA的回復信，并稱將“繼續與FDA合作以推進該產品獲批”。但公司并未透露關鍵細節。FDA在CRL中指出，“提交的數據未能提供充分證據證明Breztri Aerosphere在安全性與有效性方面的優勢。”更具體地說，其關鍵性3期臨床試驗AEROSPHERE試驗，在“基礎肺功能改善”這一共同主要終點上，與對照組（僅含格隆溴銨+福莫特羅）相比未達統計學顯著性。

這意味著，Breztri的三聯組合并未優于雙聯方案，FDA無法確認其“加一個藥物是否值得”，這一評價在COPD治療中至關重要。但在企業的公開話術中，這一信息被抹去。

盡管最終Breztri于2020年在提交更多數據后獲得批準，但首輪失敗的科學根源，若非此次FDA公開CRL，恐怕始終難為公眾所知。

第二個案例來自Astellas的眼科藥物Izervay。原藥物用于治療地理萎縮（GA），即晚期干性老年性黃斑變性（AMD），是一個目前尚無廣泛有效治療手段的領域。2024年，Astellas試圖推動該產品標簽擴展，將原本的月度給藥方案，改為每兩月一次，以降低患者負擔并提升依從性。

在收到FDA拒絕信后，公司迅速發布新聞稿稱，FDA對申請“提出了統計學方面的問題”，并強調這些意見“與藥物的安全性和總體獲益無關”。然而，FDA在CRL中卻寫道，該延長劑量間隔的提案“并未得到提交數據的支持，且未能在另一項充分且對照良好的研究中得到重復驗證”。換言之，這不是單純的“統計模型差異”，而是根本缺乏足夠的驗證試驗來支撐劑量間隔調整。

這類話術轉換將監管方的實質性否定“包裝”為形式性分歧，不僅誤導市場，也可能造成后續醫學使用中的理解偏差。

FDA在CRL公開聲明中引用了其2015年的一項內部分析研究，該研究揭示出企業披露與監管判斷之間長期存在的信息鴻溝：在85%的公開聲明中，企業沒有提及FDA在CRL中表達的對安全性和有效性的擔憂。在FDA要求進行新臨床試驗的案例中，企業僅有約60%在對外披露中承認這一要求。

這是一個嚴重的信任與信息傳遞問題。CRL不是“軟性建議”，而是具有明確拒批法律效力的正式文書。企業有權不公開細節，但如果選擇披露，就應保證公開內容的完整性與準確性，否則將擾亂市場認知、誤導投資判斷，甚至對患者安全形成潛在風險。

FDA為何此時出手？

FDA此次公開CRL的行動并非偶然。新任FDA局長Marty Makary在聲明中直言：“太久以來，藥品開發者一直在‘猜測游戲’中掙扎。我們希望帶給他們可預見性，并最終加速真正有意義療法的上市。”他強調，公開CRL是建立更加透明、可預測審評環境的一步。

可以看出，FDA正試圖修復藥品研發過程中監管與市場之間的信息落差。在當前藥品審批愈加復雜、失敗率居高不下的大背景下，制藥企業、投資者乃至患者社會對“失敗的真正原因”有著前所未有的關注。而CRL，是最直接、最權威的證據。

此外，這一透明化舉措也契合當前美國政府對“科學透明性”和“反壟斷信息壁壘”的政策導向。CRL不僅能揭示產品失敗的科學原因，更可反映監管對試驗設計、統計標準、終點選擇等具體要求的態度，為后來者提供參考，減少試錯成本。

能否改變游戲規則？

盡管FDA此次行動廣受好評，但也引發一些行業人士的擔憂和質疑。

首先，FDA并未明確說明是否已征求藥企同意。目前公布的幾乎所有CRL均為“事后已批準”的項目，這意味著FDA刻意規避了“尚未成功”項目的公開風險，保護了企業商業敏感性。但也正因如此，部分人士擔心此舉可能只是象征性姿態，真正對當前未獲批項目透明度的提升作用有限。

其次，即使CRL本身具有參考價值，其技術性內容復雜，普通投資者與公眾仍難以準確理解。如何在“保護商業秘密”與“信息充分披露”之間找到平衡點，將是FDA今后持續面臨的制度挑戰。

第三，在全球范圍內，包括EMA（歐洲藥品管理局）、PMDA（日本）等監管機構尚無類似CRL公開機制。FDA此舉是否將推動國際監管體系的信息同步，抑或成為美式“監管孤島”，仍需觀察。

當失敗被照亮，創新或將更加理性

FDA計劃進一步發布更多歷史CRL，表明這并非一次性事件，而是制度性變革的起點。這一趨勢將對全球藥物開發與監管生態產生長遠影響：

• 對制藥企業而言，CRL的公開將促使其在臨床設計、數據解讀、溝通策略等方面更加審慎，不能再依賴模糊語言掩蓋項目問題。部分企業或將提升臨床策略透明度以贏得市場信任。

• 對投資人而言，這一制度可望緩解信息不對稱風險，使其投資決策更基于科學數據而非企業包裝。

• 對監管機構而言，CRL作為“負面清單”范式的崛起，意味著監管機構正逐步從“守門人”向“信息提供者”角色轉型，其透明度將成為評價監管先進性的新標尺。

• 對患者和公眾而言，更多知情權代表更多選擇權，也為公眾監督機制提供制度性支撐。

FDA此次集體披露的約200封CRL雖仍保留刪減處理（主要涉及商業機密與技術秘密），但其意義卻遠遠超出字面。它不僅提供了公眾與投資者對審評過程更深入的理解，也對醫藥企業的行為透明度提出了新的要求。

Ref.

1.Masson,G.FDA releases‘initial batch’of more than 200 drug rejection letters.Fierce Biotech.10.07.2025.

2.FDA.gov.https://open.fda.gov/apis/other/approved_CRLs/

3.Brennan,Z.Updated:FDA publishes repository of 200+drug rejection letters,promising more in the future.Endpoints News.

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