耐藥革蘭氏陰性菌感染的高死亡率和針對革蘭氏陰性菌的抗生素的稀缺迫切需要有效的抗菌藥物。模擬宿主防御肽（HDPs）的抗菌聚合物已被廣泛研究，但在復(fù)雜的體內(nèi)環(huán)境中，陽離子聚合物可以與聚陰離子大分子和帶有聚陰離子膜的宿主細胞相互作用，導(dǎo)致不希望的副作用。

2025年6月9日，中山大學許杰、向芙莉、新澤西州立大學Zheng Shi 及北京生命科學研究院邵峰共同通訊在Nature在線發(fā)表題為“NINJ1 regulates plasma membrane fragility under mechanical strain”的研究論文，該研究構(gòu)建了一個384孔的細胞拉伸系統(tǒng)，該系統(tǒng)能夠為培養(yǎng)的細胞提供精確、可重復(fù)的菌株。

使用該系統(tǒng)，篩選了10843個siRNA，靶向2726個多通道跨膜蛋白，用于菌株誘導(dǎo)的膜通透性變化。該篩選確定了NINJ1，一種最近提出的調(diào)節(jié)焦亡和其他裂解細胞死亡的蛋白質(zhì)，是最受歡迎的蛋白質(zhì)。該研究證明NINJ1是機械應(yīng)變誘導(dǎo)的質(zhì)膜破裂（PMR）的關(guān)鍵調(diào)節(jié)因子，而不需要刺激任何細胞死亡程序。質(zhì)膜上的NINJ1水平與破裂膜所需的力呈負相關(guān)。在焦亡的情況下，NINJ1本身不足以使膜完全破裂，完全PMR需要額外的機械力。該研究表明，NINJ1是膜生物力學特性的真正決定因素，不同機械微環(huán)境組織的PMR受到NINJ1表達和外力差異的微調(diào)。

質(zhì)膜（PM）是將真核細胞的內(nèi)部內(nèi)容物與外部隔開的物理屏障。它還作為結(jié)構(gòu)支撐，用于容納膜相關(guān)蛋白，包括傳感器、受體、通道、轉(zhuǎn)運蛋白和執(zhí)行基本細胞功能的細胞骨架成分。對質(zhì)膜的損傷會損害其完整性，導(dǎo)致離子失衡、膜上化學和電梯度的喪失、細胞內(nèi)容物的泄漏，嚴重情況下會導(dǎo)致細胞死亡。機械應(yīng)力是導(dǎo)致質(zhì)膜損傷的主要因素之一。運動和阻力運動等生理過程會導(dǎo)致膜上的微觀撕裂。這些光損傷激活了受體，包括離子通道和G蛋白偶聯(lián)受體，以啟動下游修復(fù)和重塑途徑。

另一方面，由創(chuàng)傷、暴露于穿透聲波等病理事件引起的嚴重膜損傷可能會引發(fā)炎癥反應(yīng)，導(dǎo)致免疫細胞的募集以及細胞因子和趨化因子的釋放。在細胞水平上，外力，包括壓縮、拉伸和流體剪切應(yīng)力，在細胞膜上引起應(yīng)變，通過機械激活的通道和成孔蛋白復(fù)合物引起膜通透性變化，脂質(zhì)雙層和細胞骨架破裂，膜相關(guān)蛋白受損，在極端情況下，膜破裂。溶解性細胞死亡涉及質(zhì)膜的完全破裂，是大多數(shù)細胞死亡形式的終點。質(zhì)膜的分解以及由此產(chǎn)生的大型細胞內(nèi)容物（稱為損傷相關(guān)分子模式（DAMP））釋放到周圍環(huán)境中，對募集、炎癥的發(fā)展、修復(fù)的啟動來說，與周圍環(huán)境的接觸是至關(guān)重要的。在這些過程中，機械應(yīng)變與影響血漿膜的完整性有關(guān)。然而，機械力如何在細胞水平上影響質(zhì)膜破裂，以及它如何在分子水平上受到調(diào)節(jié)，目前尚不完全清楚。

質(zhì)膜上的NINJ1水平與破裂張力呈負相關(guān)（圖源自Nature）

該研究證明了 NINJ1 是機械應(yīng)變誘導(dǎo)的質(zhì)膜破裂（plasma membrane rupture，PMR）的關(guān)鍵調(diào)節(jié)因子，無需激活任何細胞死亡程序。質(zhì)膜上 NINJ1 的水平與破裂該膜所需力的大小呈負相關(guān)。在細胞焦亡的背景下，NINJ1 單獨存在不足以完全破裂細胞膜，還需要額外的機械力才能實現(xiàn)完全的質(zhì)膜破裂?？偟膩碚f，該研究證實了 NINJ1 是膜生物力學特性的真正決定因素，還表明了在不同機械微環(huán)境的組織中，質(zhì)膜破裂受到 NINJ1 表達差異和外部機械力的精細調(diào)控。

參考信息：

https://www.nature.com/articles/s41586-025-09222-5